Glioblastoma multiforme, un tipo di tumore al cervello, è uno dei tumori più difficili da trattare. Solo una manciata di farmaci è approvata per il trattamento del glioblastoma, e l'aspettativa di vita mediana per i pazienti con diagnosi di malattia è inferiore a 15 mesi.

I ricercatori del MIT hanno ora ideato una nuova nanoparticella che rilascia farmaci che potrebbe offrire un modo migliore per trattare il glioblastoma. Le particelle, che trasportano due farmaci diversi, sono progettati in modo che possano facilmente attraversare la barriera ematoencefalica e legarsi direttamente alle cellule tumorali. Un farmaco danneggia il DNA delle cellule tumorali, mentre l'altro interferisce con i sistemi normalmente utilizzati dalle cellule per riparare tali danni.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato che le particelle potrebbero ridurre i tumori e impedire loro di ricrescere.

"Ciò che è unico qui è che non solo siamo in grado di utilizzare questo meccanismo per attraversare la barriera emato-encefalica e colpire i tumori in modo molto efficace, lo stiamo usando per fornire questa combinazione di farmaci unica, "dice Paula Hammond, un professore di ingegneria David H. Koch, il capo del Dipartimento di Ingegneria Chimica del MIT, e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT.

Hammond e Scott Floyd, un ex ricercatore clinico del Koch Institute che ora è professore associato di oncologia delle radiazioni presso la Duke University School of Medicine, sono gli autori senior del documento, che appare in Comunicazioni sulla natura . L'autore principale del giornale è Fred Lam, uno scienziato ricercatore del Koch Institute.

Mirare al cervello

Le nanoparticelle utilizzate in questo studio si basano su particelle originariamente progettate da Hammond e dall'ex studente laureato del MIT Stephen Morton, che è anche autore del nuovo articolo. Queste goccioline sferiche, noti come liposomi, possono trasportare un farmaco nel loro nucleo e l'altro nel loro guscio esterno grasso.

Per adattare le particelle al trattamento dei tumori cerebrali, i ricercatori hanno dovuto trovare un modo per farli attraversare la barriera emato-encefalica, che separa il cervello dal sangue circolante e impedisce alle grandi molecole di entrare nel cervello.

I ricercatori hanno scoperto che se rivestono i liposomi con una proteina chiamata transferrina, le particelle potevano passare attraverso la barriera ematoencefalica con poche difficoltà. Per di più, la transferrina si lega anche alle proteine ​​che si trovano sulla superficie delle cellule tumorali, consentendo alle particelle di accumularsi direttamente nel sito del tumore evitando le cellule cerebrali sane.

Questo approccio mirato consente la somministrazione di grandi dosi di farmaci chemioterapici che possono avere effetti collaterali indesiderati se iniettati in tutto il corpo. Temozolomide, che di solito è il primo farmaco chemioterapico somministrato a pazienti con glioblastoma, può causare lividi, nausea, e debolezza, tra gli altri effetti collaterali.

Basandosi sul lavoro precedente di Floyd e Yaffe sulla risposta al danno del DNA dei tumori, i ricercatori hanno confezionato la temozolomide nel nucleo interno dei liposomi, e nel guscio esterno hanno incorporato un farmaco sperimentale chiamato inibitore del bromodomino. Si ritiene che gli inibitori del bromodomino interferiscano con la capacità delle cellule di riparare i danni al DNA. Combinando questi due farmaci, i ricercatori hanno creato un pugno uno-due che prima interrompe i meccanismi di riparazione del DNA delle cellule tumorali, quindi lancia un attacco al DNA delle cellule mentre le loro difese sono abbassate.

I ricercatori hanno testato le nanoparticelle nei topi con tumori del glioblastoma e hanno dimostrato che dopo che le nanoparticelle hanno raggiunto il sito del tumore, lo strato esterno delle particelle si degrada, rilasciando l'inibitore del bromodomain JQ-1. Circa 24 ore dopo, temozolomide viene rilasciato dal nucleo della particella.

Gli esperimenti dei ricercatori hanno rivelato che le nanoparticelle che rilasciano farmaci rivestite con transferrina erano molto più efficaci nel ridurre i tumori rispetto alle nanoparticelle non rivestite o alla temozolomide e alla JQ-1 iniettate da sole nel flusso sanguigno. I topi trattati con le nanoparticelle rivestite di transferrina sono sopravvissuti il ​​doppio del tempo rispetto ai topi che hanno ricevuto altri trattamenti.

"Questo è un altro esempio in cui la combinazione del rilascio di nanoparticelle con farmaci che comportano la risposta al danno del DNA può essere utilizzata con successo per curare il cancro, "dice Michael Yaffe, un David H. Koch Professor of Science e membro del Koch Institute, che è anche autore dell'articolo.

Nuove terapie

Negli studi sui topi, i ricercatori hanno scoperto che gli animali trattati con le nanoparticelle mirate hanno subito danni molto minori alle cellule del sangue e ad altri tessuti normalmente danneggiati dalla temozolomide. Le particelle sono anche rivestite con un polimero chiamato polietilenglicole (PEG), che aiuta a proteggere le particelle dall'essere rilevate e scomposte dal sistema immunitario. Il PEG e tutti gli altri componenti dei liposomi sono già approvati dalla FDA per l'uso nell'uomo.

"Il nostro obiettivo era quello di avere qualcosa che potesse essere facilmente traducibile, utilizzando semplici, componenti sintetici già approvati nel liposoma, "Lam dice. "Questo è stato davvero uno studio proof-of-concept [mostrando] che possiamo fornire nuove terapie combinate utilizzando un sistema di nanoparticelle mirato attraverso la barriera emato-encefalica".

JQ-1, l'inibitore del bromodomino utilizzato in questo studio, probabilmente non sarebbe adatto per l'uso umano perché la sua emivita è troppo breve, ma altri inibitori del bromodomino sono ora in sperimentazione clinica.

I ricercatori prevedono che questo tipo di rilascio di nanoparticelle potrebbe essere utilizzato anche con altri farmaci antitumorali, compresi molti che non sono mai stati provati contro il glioblastoma perché non riuscivano a superare la barriera emato-encefalica.

"Poiché c'è una lista così breve di farmaci che possiamo usare nei tumori cerebrali, un veicolo che ci permettesse di utilizzare alcuni dei regimi chemioterapici più comuni nei tumori cerebrali sarebbe un vero punto di svolta, " Dice Floyd. "Forse potremmo trovare efficacia per chemioterapie più standard se riusciamo a portarle nel posto giusto lavorando intorno alla barriera emato-encefalica con uno strumento come questo".