Ogni anno, ci sono circa 13,3 milioni di nuovi casi di danno renale acuto (AKI), una grave afflizione. Precedentemente noto come insufficienza renale acuta, la malattia produce un rapido accumulo di scorie azotate e diminuisce la produzione di urina, di solito entro poche ore o giorni dall'insorgenza della malattia. Spesso si verificano gravi complicazioni.

L'AKI è responsabile di 1,7 milioni di decessi all'anno. Proteggere i reni sani dai danni e curare quelli già feriti rimane una sfida significativa per la medicina moderna.

In una nuova ricerca apparsa sulla rivista Ingegneria biomedica della natura , Hao Yan ei suoi colleghi dell'Università del Wisconsin-Madison e in Cina descrivono un nuovo metodo per trattare e prevenire l'AKI. La loro tecnica prevede l'uso di piccoli, forme automontanti di appena miliardesimi di metro di diametro.

Il triangolare, le forme tubolari e rettangolari sono progettate e costruite utilizzando un metodo noto come DNA origami. Qui, le proprietà di accoppiamento delle basi dei quattro nucleotidi del DNA sono utilizzate per ingegnerizzare e fabbricare nanostrutture di origami di DNA (DON), che si autoassemblano e si accumulano preferibilmente nei reni.

"La collaborazione interdisciplinare tra la nanomedicina e il team di imaging in vivo guidato dal professor Weibo Cai dell'Università del Wisconsin-Madison e il team di nanotecnologia del DNA ha portato a una nuova applicazione:l'applicazione di nanostrutture di origami di DNA per il trattamento di lesioni renali acute, " Yan dice. "Questo rappresenta un nuovo orizzonte per la ricerca sulla nanotecnologia del DNA".

Gli esperimenti descritti nel nuovo studio, condotto su topi e cellule renali embrionali umane, suggeriscono che i DON agiscono come un protettore renale rapido e attivo e possono anche alleviare i sintomi dell'AKI. La distribuzione dei DON è stata esaminata con la tomografia a emissione di positroni (PET). I risultati hanno mostrato che le nanostrutture rettangolari hanno avuto particolare successo, proteggendo i reni dai danni con la stessa efficacia della principale terapia farmacologica e alleviando una delle principali fonti di AKI nota come stress ossidativo.

Lo studio è il primo ad esplorare la distribuzione delle nanostrutture di DNA in un sistema vivente mediante l'imaging quantitativo con PET e apre la strada a una serie di nuovi approcci terapeutici per il trattamento dell'AKI e di altre malattie renali.

"Questo è un eccellente esempio di scienza di squadra, con collaborazioni multidisciplinari e multinazionali, "Ha detto Cai. "I quattro gruppi di ricerca si trovano in diversi paesi, ma comunicano regolarmente e hanno competenze sinergiche. I tre primi autori che hanno contribuito in egual misura (Dawei Jiang, Zhilei Ge, Hyung-Jun Im) hanno anche background molto diversi, uno in radiomarcatura e imaging, uno nelle nanostrutture di DNA, e l'altro in medicina nucleare clinica. Insieme, hanno portato avanti il ​​progetto».

Organo vitale

I reni svolgono ruoli essenziali nel corpo, rimuovere i rifiuti e l'acqua in eccesso dal sangue per formare l'urina. L'urina scorre poi dai reni alla vescica attraverso gli ureteri. Le scorie nel sangue sono prodotte dalla normale disgregazione del muscolo attivo e dagli alimenti, che il corpo richiede per l'energia e l'auto-riparazione.

Il danno renale acuto può variare notevolmente in gravità. Nell'AKI avanzato, è necessario il trapianto di rene e terapie di supporto tra cui la reidratazione e la dialisi. AKI indotto da mezzo di contrasto, una forma comune della malattia, è causato da agenti di contrasto talvolta utilizzati per migliorare la chiarezza dell'imaging medico. Un farmaco antiossidante noto come N-acetilcisteina (NAC) viene utilizzato clinicamente per proteggere i reni da aggressioni tossiche durante tali procedure, ma la scarsa biodisponibilità del farmaco nei reni può limitarne l'efficacia. (Attualmente, non esiste una cura nota per l'AKI.)

La nanomedicina, l'ingegneria di atomi o molecole su scala nanometrica per applicazioni biomediche, rappresenta un nuovo ed entusiasmante percorso di esplorazione e terapia medica. La recente ricerca nel campo ha portato a progressi che portano a un miglioramento dell'imaging e delle terapie per una serie di malattie, compreso AKI, sebbene l'uso di nanomateriali all'interno dei sistemi viventi per curare le malattie renali sia stato finora limitato.

Le proprietà di accoppiamento delle basi degli acidi nucleici come il DNA e l'RNA consentono la progettazione di minuscole strutture programmabili di forma e dimensioni prevedibili, in grado di svolgere una moltitudine di compiti. Ulteriore, queste nanoarchitetture sono desiderabili per l'uso nei sistemi viventi grazie alla loro stabilità, bassa tossicità, e bassa immunogenicità.

Nuovi design

L'attuale studio segna la prima indagine sulle nanostrutture di origami di DNA all'interno di organismi viventi, utilizzando l'imaging quantitativo per monitorare il loro comportamento. L'imaging PET utilizzato nello studio ha consentito un metodo quantitativo e affidabile in tempo reale per studiare la circolazione dei DON in un organismo vivente e per valutare la loro distribuzione fisiologica. I DON rettangolari sono stati identificati come la terapia più efficace per trattare l'AKI nei topi, sulla base dell'analisi PET.

Yan e i suoi colleghi hanno preparato una serie di DON e hanno utilizzato l'etichettatura radiofonica per studiare il loro comportamento nel rene di topo, utilizzando l'imaging PET. Le scansioni PET hanno mostrato che i DON si erano accumulati preferenzialmente nei reni di topi sani e in quelli con AKI indotto. Delle tre forme utilizzate negli esperimenti, i DON rettangolari hanno fornito il maggior beneficio in termini di protezione e terapia ed erano paragonabili nel loro effetto al farmaco NAC, considerato il trattamento gold standard per l'AKI.

I pazienti con malattia renale hanno spesso malattie di accompagnamento, compresa un'alta incidenza di malattie cardiovascolari e tumori maligni. La malattia renale acuta può essere indotta attraverso il processo di stress ossidativo, che deriva da un aumento dei prodotti di scarto contenenti ossigeno noti come specie reattive dell'ossigeno, che causano danni ai lipidi, proteine ​​e DNA. Ciò può verificarsi quando il delicato equilibrio dei radicali liberi e delle difese antiossidanti si destabilizza, causando infiammazione e accelerando la progressione della malattia renale. (Gli alimenti e gli integratori ricchi di antiossidanti agiscono per proteggere le cellule dagli effetti nocivi delle specie reattive dell'ossigeno.)

Salvaguardare i reni con la geometria del DNA

Gli effetti protettivi e terapeutici dei DON descritti nel nuovo studio sono dovuti alla capacità delle nanostrutture di eliminare specie reattive dell'ossigeno, isolando così le cellule vulnerabili dai danni dovuti allo stress ossidativo. Questo effetto è stato studiato nelle linee cellulari renali embrionali umane e nei topi viventi. L'accumulo delle nanostrutture nei reni sia sani che malati ha fornito un maggiore effetto terapeutico rispetto alla terapia AKI tradizionale. (I DON hanno alleviato lo stress ossidativo entro 2 ore dall'incubazione con le cellule renali colpite.)

In seguito all'introduzione delle nanostrutture, è stato osservato un miglioramento della funzione renale AKI, paragonabile alla somministrazione ad alte dosi del farmaco NAC. L'esame dei campioni di tessuto macchiato ha ulteriormente confermato gli effetti benefici dei DON nel rene.

Gli autori propongono diversi meccanismi per spiegare la persistenza nei reni di nanostrutture origami opportunamente piegate, compresa la loro resistenza agli enzimi digestivi, evitare la sorveglianza immunitaria e il basso assorbimento di proteine.

I livelli di creatinina sierica e di azoto ureico nel sangue (BUN) sono stati utilizzati per valutare la funzione renale nei topi. I topi AKI trattati con DON rettangolari hanno mostrato una migliore funzione escretoria renale paragonabile ai topi trattati con il farmaco principale NAC.

Ulteriore, il team ha stabilito la sicurezza dei DON rettangolari, valutando il loro potenziale per suscitare una risposta immunitaria nei topi esaminando i livelli ematici di interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale alfa. I risultati hanno mostrato che i DON erano non immunogenetici e la colorazione dei tessuti del cuore, fegato, milza polmoni e reni hanno rivelato la loro bassa tossicità negli organi primari, rendendoli candidati attraenti per l'uso clinico negli esseri umani.

Sulla base dell'efficace scavenging delle specie reattive dell'ossigeno da parte dei DON sia nella coltura di cellule renali umane che nel rene di topo vivente, lo studio conclude che l'approccio può effettivamente fornire una protezione localizzata per i reni dall'AKI e può anche offrire un trattamento efficace per i reni danneggiati dall'AKI o altri disturbi renali.

Il successo dello studio proof-of-concept espande il potenziale per una nuova generazione di nanostrutture programmabili terapeutiche, progettato per affrontare sfide mediche di vasta portata, dalla somministrazione intelligente di farmaci alla riparazione mirata di organi e tessuti.