I biofisici dell'Istituto di Fisica e Tecnologia di Mosca e dell'Università di Groningen nei Paesi Bassi hanno visualizzato un ciclo di trasporto quasi completo dell'omologo del trasportatore di glutammato dei mammiferi dagli archaea. Hanno confermato che il meccanismo di trasporto assomiglia a quello di un ascensore:si apre una "porta", entrano ioni e molecole di substrato, la porta si chiude, e viaggiano attraverso la membrana. Presumibilmente i trasportatori di mammiferi funzionano allo stesso modo, quindi questa scoperta è potenzialmente importante per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la schizofrenia e altre malattie mentali causate dal malfunzionamento di questi trasportatori. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Comunicazioni sulla natura .

Gli impulsi nervosi viaggiano attraverso il corpo umano sotto forma di segnali chimici o cariche elettriche, come correnti ioniche. neuroni, le cellule del sistema nervoso, può generare e propagare segnali elettrici. Un neurone è costituito da un corpo cellulare con proiezioni di due tipi:più dendriti e un singolo assone. Il corpo cellulare e i dendriti fungono da antenna captando segnali da altri neuroni. Sommando ed elaborando tutti i segnali in ingresso, il neurone genera i propri impulsi che vengono poi trasmessi al neurone vicino. L'impulso elettrico in un assone è simile alla corrente elettrica nei fili, ma è trasportato da ioni sodio e calcio, piuttosto che gli elettroni. Detto ciò, la trasmissione del segnale elettrico è possibile solo all'interno di un neurone. I segnali trasmessi tra i neuroni sono di natura chimica e coinvolgono strutture speciali, chiamate sinapsi.

Il segnale in una sinapsi è solitamente trasportato da sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori. Un neurone rilascia neurotrasmettitori nella fessura sinaptica, e la membrana del neurone ricevente riconosce il neurotrasmettitore tramite un recettore dedicato.

Un'altra fase nascosta ma vitale in questo processo è che le molecole del neurotrasmettitore devono essere rimosse dalla fessura sinaptica per consentire la successiva trasmissione dell'impulso. Altrimenti, il neurone ricevente sarà sovrastimolato. I neurotrasmettitori vengono eliminati da trasportatori dedicati che pompano queste molecole dalla fessura sinaptica nel corpo cellulare. Questi trasportatori si trovano o nelle sinapsi dei neuroni o nelle cosiddette cellule gliali, che forniscono supporto e protezione ai neuroni (fig. 1).

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello umano. Quando il glutammato viene rilasciato nella fessura sinaptica, questo eccita il neurone successivo nella sequenza. Il sistema nervoso umano ha anche neurotrasmettitori inibitori, per esempio GABA (acido gamma-aminobutirrico), che spegne ogni potenziale nel neurone quando viene rilasciato.

Il trasportatore del glutammato elimina il glutammato dalla fessura sinaptica. Questo processo è cruciale per il funzionamento del cervello umano. L'inibizione della rimozione del glutammato dalla fessura è legata a molte malattie neurodegenerative e disturbi mentali, compresa la schizofrenia.

Molto spesso possiamo imparare molto su qualcuno semplicemente guardando i suoi parenti. Lo stesso vale per proteine ​​evolutive simili, chiamati omologhi. Il gruppo di scienziati russi e olandesi ha risolto un insieme conformazionale del trasportatore di aspartato da archaea, che è omologo ai trasportatori del glutammato nell'uomo.

Fino a poco tempo fa, La cristallografia a raggi X era la tecnica principale per studiare le strutture 3D delle proteine. La principale sfida affrontata da questo metodo è la cristallizzazione delle proteine ​​per ottenere immagini di diffrazione dai cristalli. Le proteine ​​di membrana tendono a non formare facilmente cristalli ben diffrangenti.

Per superare questo collo di bottiglia, può essere utilizzata un'altra tecnica chiamata microscopia crioelettronica. In cryo-EM un campione vetrificato viene irradiato da un fascio di elettroni e le immagini raccolte vengono combinate, ottenendo una ricostruzione tridimensionale della proteina. Il modello ottenuto viene analizzato e può essere utilizzato per progettare nuovi farmaci.

La struttura dell'omologo del trasportatore del glutammato dei mammiferi è stata determinata utilizzando un microscopio crioelettronico presso l'Università di Groningen nei Paesi Bassi. Queste proteine ​​sono costituite da tre singole molecole, quindi formano trimeri. Ogni singolo protomero è costituito da due parti:la parte immobile fissata nella membrana e il dominio di trasporto mobile simile a un ascensore. Lo studio ha rivelato 15 strutture protomeriche (in cinque trimeri), comprese le conformazioni intermedie. Il team ha anche confermato i movimenti indipendenti dei domini di trasporto.

"Queste strutture ci aiutano a spiegare come queste proteine ​​prevengano la perdita di sodio, " il responsabile del Laboratorio MIPT di Microscopia Elettronica Strutturale dei Sistemi Biologici, Albert Guskov ha spiegato. "Proprio come in un ascensore, il dominio dei trasporti ha una porta, e finché rimane aperto, l'ascensore non si muoverà. Ma una volta che gli ioni sodio e il substrato, in questo caso, le molecole di aspartato - entrano nell'ascensore, la porta si chiude, e via. Così, se sono presenti solo ioni sodio, questo non basta per chiudere la porta".

"Questo rende il trasporto molto efficiente, che è particolarmente importante nel caso delle proteine ​​umane, poiché non si tratta solo di divorare l'aspartato, come negli archaea, ma di trasferire informazioni tra i neuroni, " ha aggiunto lo scienziato.

Il Laboratorio di Microscopia Elettronica Strutturale dei Sistemi Biologici, guidato dal professor Guskov, sta creando una moderna infrastruttura scientifica al MIPT, consentendo la ricerca a ciclo completo sulla crio-EM a particella singola in Russia. Nel 2019, il team ha lanciato una piattaforma di ricerca basata sul microscopio crioelettronico FEI Polara G2 con ulteriori piani per aggiornarlo al microscopio all'avanguardia.

"Le competenze del laboratorio sono molto richieste nella comunità scientifica russa, e la rete accademica internazionale in espansione consente l'accesso a moderne infrastrutture scientifiche. Tale infrastruttura apre nuove opportunità per studiare le questioni fondamentali della biologia, come i meccanismi delle funzioni dei canali ionici e dei trasportatori, interazioni all'interno di complessi proteici, ecc. Ci aiuta anche a trovare partner industriali che conducano ricerche per applicare i nostri risultati nella progettazione di farmaci e altrove in medicina, " ha commentato il professor Guskov.