I ricercatori della Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) di Monaco di Baviera hanno sintetizzato nanoparticelle che possono essere indotte da una variazione del pH per rilasciare una dose mortale di ferro ionizzato all'interno delle cellule. Questo meccanismo potrebbe potenzialmente aprire nuovi approcci all'eliminazione mirata dei tumori maligni.

Gli ioni svolgono ruoli cruciali in tutti gli aspetti della biologia cellulare. Attivano cascate di segnalazione, regolano le attività enzimatiche e controllano il pH dei mezzi intra ed extracellulari. Le concentrazioni di ioni liberi sono quindi strettamente regolate, e improvvisi cambiamenti nei loro livelli intracellulari possono indurre la morte cellulare programmata. Però, questo stesso fatto ha reso difficile chiarire i complessi meccanismi che controllano le concentrazioni di ioni nelle cellule. Poiché le cellule agiscono rapidamente per bloccare l'importazione di ioni in eccesso, resistono efficacemente ai tentativi di manipolare i livelli di ioni intracellulari. Un gruppo di ricerca guidato da Hanna Engelke ed Evelyn Ploetz (Facoltà di Chimica e Farmacia, LMU) ha ora sintetizzato nanoparticelle che consentono, per la prima volta, di innescare rapidamente il rilascio su larga scala di ferro ionico all'interno delle cellule in modo controllato. Questo a sua volta provoca una forma di morte cellulare infiammatoria nota come piroptosi, un tipo di reazione che è specifico per le cellule del sistema immunitario innato. Secondo il nuovo studio, che appare sul giornale Materiale avanzato , la capacità di indurre piroptosi su richiesta potrebbe in linea di principio essere utilizzata per eliminare le cellule maligne, e per innescare una reazione immunitaria che è specificamente diretta contro i tumori.

L'effetto a rilascio rapido è un risultato diretto delle proprietà strutturali delle nanoparticelle, che appartengono a una classe di sostanze note come strutture metallo-organiche (MOF). Gli interstizi formati da queste strutture forniscono siti di legame identici a cui altre sostanze, in questo caso, complessi ferro-ossigeno:possono essere attaccati in modo specifico. "Strutturalmente, questi siti di legame sono minuscoli esagoni collegati tra loro da molecole organiche di collegamento, " Spiega Ploetz. "I MOF possono essere pensati come impalcature, e i pori all'interno di ciascuna nanoparticella sono abbastanza grandi da consentire ai partner di reazione di diffondersi al loro interno." Inoltre le nanoparticelle sono rivestite con lipidi, che consente loro di essere assorbiti dalle cellule.

Una volta dentro la cella, le nanoparticelle vengono trasportate in organelli chiamati lisosomi, dove sono degradati. "Siamo stati in grado di dimostrare che il tasso di degradazione dipende dal pH del mezzo extracellulare. Se il valore del pH è relativamente basso, come è in un ambiente acido, la degradazione avviene rapidamente, che si traduce in un rilascio improvviso e massiccio di ioni di ferro, " dice Ploetz. Lei e i suoi colleghi sospettano che questo effetto sia attribuibile al fatto che, in condizioni leggermente acide, la forma ridotta dell'aminoacido cisteina, che favorisce la dissoluzione delle nanoparticelle, è presente in eccesso.

"Siamo rimasti particolarmente sorpresi nello scoprire che il rilascio di ferro dalle nanoparticelle non induceva ferroptosi, come ci si potrebbe aspettare in presenza di ferro in eccesso. Anziché, innescano una reazione nota come piroptosi, " dice Ploetz. L'induzione della piroptosi nelle cellule del sistema immunitario innato provoca una forte reazione infiammatoria, che uccide la cellula interessata, ma può servire come segnale che attiva l'immunità antitumorale.

Gli autori sottolineano che queste nanoparticelle hanno un grande potenziale come agenti terapeutici, in particolare nel trattamento dei tumori maligni. "Il mezzo extracellulare all'interno dei tumori è più acido di quello associato alle cellule normali. In linea di principio, questa differenza di pH potrebbe essere sfruttata per il rilascio mirato del ferro all'interno dell'ambiente tumorale. Ciò consentirebbe alle nanoparticelle di attaccare direttamente il tumore primario, mentre induce la piroptosi per attivare il sistema immunitario, " dice Ploetz. "Ma poiché le loro proprietà possono essere facilmente controllate alterando il pH, sono ideali anche per l'applicazione in altri contesti."