Fig. 1 Preparazione della formulazione biomimetica e meccanismo di inibizione del tumore. Credito:Lu Guihong
Il glioblastoma multiforme (GBM) è un tumore al cervello aggressivo con una prognosi infausta e poche opzioni di trattamento. Sono quindi urgentemente necessari approcci nuovi ed efficaci per il trattamento del GBM.
Sulla base dell'osservazione di elevati livelli di lattato nel GBM resecato, i ricercatori dell'Istituto di ingegneria dei processi (IPE) dell'Accademia cinese delle scienze e del secondo ospedale popolare di Shenzhen hanno sviluppato una formulazione biomimetica utilizzando agenti di rilascio mirati per la terapia sinergica contro GBM basata sul metabolismo del lattato.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications il 21 luglio.
Il targeting del metabolismo del lattato è un'attraente strategia terapeutica del tumore. Tuttavia, non ci sono rapporti che sfruttino direttamente il metabolismo del lattato per i trattamenti GBM. Una limitazione è l'esistenza della barriera ematoencefalica, che impedisce alla maggior parte delle molecole di farmaci (comprese quelle che interferiscono con il metabolismo del lattato) di raggiungere il cervello.
Inoltre, considerando la complessità e le caratteristiche infiltranti del GBM, è molto improbabile che la monoterapia metabolica del lattato elimini efficacemente le cellule GBM. Pertanto, è fondamentale sviluppare strategie sinergiche per migliorare l'efficienza terapeutica della terapia metabolica del lattato.
In questo studio, i ricercatori hanno raccolto campioni di glioma da un'ampia coorte di pazienti e quantificato gli indicatori metabolici del lattato LDHA e MCT4 e un marcatore di proliferazione rappresentativo Ki67.
Fig. 2 Valutazione dell'effetto terapeutico sinergico della formulazione biomimetica personalizzata nel modello PDX. Credito:Lu Guihong
"Abbiamo osservato una correlazione positiva tra gli indicatori metabolici del lattato e l'estensione della proliferazione del glioma", ha affermato il prof. Li Weiping del secondo ospedale popolare di Shenzhen. Pertanto, è stata proposta un'efficiente terapia sinergica basata sul metabolismo che sfrutterebbe direttamente l'elevato lattato nel GBM.
I ricercatori hanno fabbricato nanoparticelle (NP) autoassemblanti composte da emoglobina (Hb), lattato ossidasi (LOX), bis[2,4,5-tricloro-6-(pentilossicarbonil)fenil]ossalato (CPPO) e cloro e6 (Ce6 ) utilizzando un approccio one-pot. Successivamente hanno incapsulato queste NP autoassemblate con materiali di membrana preparati da cellule di glioma U251 per generare il sistema biomimetico M@HLPC. Questo concetto di design è stato in grado di ottenere un'erogazione mirata per la terapia combinata.
"Dopo l'iniezione endovenosa, il M@HLPC potrebbe attraversare la barriera ematoencefalica attraverso la transcitosi proveniente dall'integrina e dal riconoscimento mediato dalle proteine di adesione delle cellule vascolari, e quindi accumulato nel GBM attraverso il riconoscimento omotipico basato su proteine associate alla funzione di riconoscimento cellulare, " ha affermato il Prof. Wei Wei dell'IPE.
Nei tumori, il LOX nelle NP ha convertito il lattato in acido piruvico e perossido di idrogeno (H2 O2 ). L'acido piruvico ha inibito la crescita delle cellule tumorali bloccando l'espressione dell'istone e inducendo l'arresto del ciclo cellulare. Parallelamente, H2 O2 ha agito come combustibile locale per reagire con il CPPO erogato per rilasciare energia, che potrebbe quindi essere utilizzata dal fotosensibilizzante Ce6 co-fornito per la generazione di ossigeno singoletto citotossico per uccidere le cellule di glioma.
La potente efficacia terapeutica è stata confermata in entrambi i modelli di xenotrapianti derivati da linee cellulari e xenotrapianti derivati dal paziente (PDX).
"Considerando la sicurezza della formulazione e i potenti effetti terapeutici contro il modello PDX abbinato, la nostra formulazione biomimetica personalizzata ha il potenziale per tradursi in applicazioni cliniche", ha affermato il Prof. Ma Guanghui di IPE. + Esplora ulteriormente
