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I ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno sviluppato una piattaforma di immunoterapia del cancro guidata da ultrasuoni che genera l'immunità antitumorale sistemica e migliora l'efficacia terapeutica del blocco del checkpoint immunitario. I risultati dello studio preclinico sono stati pubblicati oggi su Nature Nanotechnology .
Essendo la prima piattaforma nel suo genere, l'approccio dell'immunoterapia del cancro (MUSIC) assistito da microbolle utilizza nanocomplessi combinati con microbolle per fornire efficacemente guanosina monofosfato-adenosina monofosfato ciclico (cGAMP), un immunotrasmettitore coinvolto nell'immunità antitumorale, nelle cellule presentanti l'antigene (APC). All'interno delle APC, le microbolle rilasciano cGAMP per attivare la via GMP-AMP sintasi (cGAS)-stimolatore dei geni dell'interferone (STING), che stimola le risposte dell'interferone di tipo I essenziali per l'adescamento delle cellule T tumore-specifiche.
Nello studio preclinico, la strategia MUSIC ha dimostrato un tasso di eradicazione completa del tumore del 60% quando somministrata in monoterapia in modelli di cancro al seno. Quando combinato con un anticorpo anti-PD-1, MUSIC ha migliorato significativamente le risposte antitumorali con effetti tossici minimi, incluso un maggiore controllo del tumore primario e una diminuzione della progressione della malattia sistemica. Inoltre, la terapia di combinazione ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza superiore, con un aumento del 76% della sopravvivenza mediana rispetto a entrambe le terapie da sole.
"Studiando i meccanismi d'azione nella produzione di una robusta attivazione STING, abbiamo identificato una nuova strategia per attivare le risposte immunitarie antitumorali sia innate che adattative", ha affermato Wen Jiang, MD, Ph.D., assistente professore di Oncologia delle radiazioni e dello studio co-autore senior. "I nostri risultati mostrano che la strategia MUSIC è in grado di aprire la strada a nuove strategie guidate dalle immagini per l'immunoterapia mirata del cancro".
L'immunoterapia ha trasformato il trattamento del cancro, offrendo benefici clinici per i pazienti con tumori metastatici refrattari al trattamento come il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro delle cellule renali. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono al blocco del checkpoint immunitario. Pertanto, lo sviluppo di una strategia di immunoterapia più efficace a beneficio di un numero maggiore di pazienti oncologici con malattia localizzata e metastatica rimane un'esigenza clinica insoddisfatta.
"Sebbene la maggior parte delle immunoterapie contro il cancro si sia concentrata sul potenziamento del ramo adattativo del sistema immunitario del corpo, c'è stata una crescente consapevolezza che sia il ramo innato che quello adattativo del sistema immunitario del corpo devono essere coinvolti per generare un'immunità antitumorale ottimale", Jiang disse. "Questa comprensione ha portato allo sviluppo di nuove immunoterapie che prendono di mira i regolatori del sistema immunitario innato, incluso il percorso cGAS-STING."
Gli agonisti naturali, come i dinucleotidi ciclici, attivano la via cGAS-STING, ma le preoccupazioni per lo scarso ingresso citosolico, la stabilità sierica e la tossicità sistemica sono state le principali limitazioni per la traduzione clinica. Per superare queste sfide, Jiang e i suoi collaboratori hanno sviluppato MUSIC come la prima strategia di immunoterapia del cancro guidata da immagini che utilizza il targeting degli anticorpi per attivare STING negli APC attraverso la somministrazione di farmaci molecolari.
Poiché le microbolle fungono anche da agenti di contrasto per gli ultrasuoni, i ricercatori utilizzano scanner a ultrasuoni per visualizzare il tumore e identificare con precisione la posizione in cui si sono accumulate le microbolle. Dopo aver confermato che le microbolle sono legate ai tumori, i ricercatori attivano le frequenze ultrasoniche, che fanno oscillare e scoppiare le microbolle, creando pori transitori nella membrana cellulare che consentono agli acidi nucleici di essere trasferiti direttamente nel citosol cellulare. Questa tecnica, chiamata sonoporazione, è stata precedentemente utilizzata sulle cellule tumorali, ma la piattaforma MUSIC è la prima a legare nanocomplessi a microbolle per fornire immunotrasmettitori cGAMP direttamente negli APC.
"La bellezza della nostra piattaforma è che le macchine a ultrasuoni sono già disponibili clinicamente in molte strutture ambulatoriali e le microbolle sono agenti di contrasto approvati dalla FDA per l'imaging a ultrasuoni", ha affermato Jiang. "Pertanto, prevediamo che ci sia un'opportunità molto reale per tradurre la MUSICA in un'applicazione clinica a beneficio dei pazienti oncologici."
Lo stesso concetto e principio di progettazione alla base della tecnologia delle microbolle della piattaforma MUSIC potrebbe essere prontamente tradotto in sistemi su nanoscala per la consegna sistemica mirata e l'attivazione di sensori immunitari innati sotto la guida dell'immagine per le applicazioni di immunoterapia del cancro, ha aggiunto Jiang.
"La nostra piattaforma MUSIC è entusiasmante perché fornisce una nuova struttura per lo sviluppo dell'immunoterapia guidata dall'immagine utilizzando biomateriali acusticamente sensibili per consentire un'attivazione immunitaria efficiente, mirata e robusta per produrre potenti effetti antitumorali riducendo al minimo la tossicità sistemica", ha affermato Jiang. "La versatilità della piattaforma MUSIC potrebbe essere potenzialmente applicata alla somministrazione mirata di altri agenti immunostimolanti, come vaccini a base di nucleotidi, mRNA e altre terapie geniche per molteplici malattie umane". + Esplora ulteriormente
