Una collaborazione di ricerca ha ideato un nuovo modo per diversificare in modo rapido e affidabile i gruppi terminali reattivi sulle poli(2-ossazoline), una classe di polimeri biocompatibili.
Il loro approccio consente una rapida esplorazione della poli(2-ossazolina) nelle applicazioni di nanomedicina, per cui può sostituire il poli(etilenglicole) (PEG), consentendogli di ottimizzare la farmacocinetica della nanomedicina e fornire potenziali soluzioni per i pazienti con controindicazioni contro il PEG.
I gruppi terminali reattivi su polimeri biocompatibili non immunogenici, come il PEG, sono spesso utilizzati nella sintesi della nanomedicina, per cui il polimero biocompatibile migliora la stabilità e il tempo di circolazione sanguigna, consentendo così l'accumulo passivo nei siti neovascolari, evitando al tempo stesso la clearance prematura del sangue e tossicità fuori bersaglio.
L'installazione di un polimero "stealth" biocompatibile è una pratica comune nel settore, spesso chiamata "PEGilazione", avendo portato a coniugati PEG-proteina approvati dalla FDA (ad esempio Peginterferone alfa-2a), liposomi PEGilati (ad esempio Doxil) e, più recentemente, i vaccini SARS-CoV-2 mediati da nanoparticelle lipidiche (LNP) (ad esempio Comirnaty, BioNTech/Pfizer).
Queste tecnologie fanno molto affidamento sulla produzione di PEG con gruppi terminali reattivi, ottenuti attraverso procedure sintetiche multifase.
Le poli(2-ossazoline) (POx), una classe di polimeri biocompatibili con grande versatilità strutturale, sono oggetto di studio come potenziale alternativa al PEG, per cui la loro struttura può essere messa a punto per modulare la farmacocinetica e la dinamica, evitando il PEG -risposte immunitarie specifiche nei pazienti.
Nonostante queste proprietà promettenti, la generazione di librerie comprendenti POx con due diverse estremità della catena reattiva era spesso noiosa dal punto di vista sintetico, richiedendo sintesi iterativa di componenti o chimica con un ambito relativamente limitato, impedendo parzialmente la diffusa POssilazione.
Per facilitare una semplice diversificazione del gruppo terminale della POx, gli autori hanno utilizzato iniziatori pentafluorobenzil bromuro o tosilato disponibili in commercio per la polimerizzazione, per cui la fase di terminazione poteva essere eseguita selettivamente con O-, N- e S-nucleofili, seguita da una successiva fase para-fluoro sostituzione nucleofila aromatica del gruppo pentafluorobenzilico con nucleofili O-, N-, S.
Lo studio è pubblicato sulla rivista Angewandte Chemie International Edition .
Grazie all'ampio ambito del substrato, è possibile introdurre facilmente varie frazioni funzionali, il che è interessante per l'ingegnerizzazione di piattaforme di rilascio di farmaci/geni di dimensioni nanometriche. Gli autori hanno dimostrato che il loro approccio ha consentito la rapida sintesi di coniugati POx-lipidi, che sono stati esplorati nei liposomi e nel rilascio di mRNA mediato da LNP, per cui il plurifluorofenil-linker introdotto ha avuto un effetto trascurabile sulle loro prestazioni.
Incoraggiati da questi risultati, questi lipidi sono stati esplorati nella somministrazione dell'mRNA del picco SARS-CoV-2 e confrontati con le loro controparti PEGilate, per cui entrambi hanno mostrato risposte immunitarie robuste, evidenziando il potenziale del POx come promettente alternativa al PEG.
I polimeri funzionali, biocompatibili e solubili in acqua sono componenti di base di composti o formulazioni terapeutiche, consentendo un migliore rilascio di farmaci/geni e un profilo di sicurezza grazie alla riduzione degli effetti collaterali o alla diminuzione della frequenza di somministrazione necessaria. Le poli(2-ossazoline), una classe di polimeri biocompatibili con grande versatilità strutturale, consentono la messa a punto delle proprietà farmacocinetiche e dinamiche, sebbene la loro esplorazione nella nanomedicina sia parzialmente ostacolata dalla mancanza di strategie accessibili di diversificazione dei gruppi terminali. /P>
Viene presentato un semplice approccio di diversificazione del gruppo terminale in un unico passaggio, basato sulla reattività ortogonale di un gruppo pentafluorobenzilico elettrofilo e di una specie elettrofila 2-ossazolinio, l'estremità reattiva della catena nella polimerizzazione del POx.
L'approccio consente la diversificazione sintetica con un gran numero di substrati disponibili in commercio, vale a dire O-, N- e S-nucleofili, pur presentando un'eccellente fedeltà del gruppo terminale e controllo sulla distribuzione del peso molecolare.
L'approccio ha consentito una rapida esplorazione della sintesi di piattaforme per la nanomedicina, esemplificata dalla sintesi di copolimeri a blocchi, liposomi e nanoparticelle lipidiche a base di POx per il rilascio di mRNA.
Le nanoparticelle lipidiche a base di POx erano paragonabili in termini di capacità di trasfezione alle loro controparti PEGilate. Inoltre, l'effetto profilattico nella vaccinazione SARS-CoV-2 non è stato compromesso rispetto a un controllo PEG, evidenziando sia le opportunità di questa piattaforma polimerica che la chimica presentata.
Lo studio è importante in quanto facilita il rapido sviluppo di piattaforme di nanomedicina basate su POx attraverso una semplice strategia di diversificazione del gruppo finale, in base alla quale i prodotti sintetizzati sono conformi ai rigorosi criteri di qualità dei prodotti PEG commerciali.
Di conseguenza, la nanomedicina POssilata può essere esplorata rapidamente, consentendo l'attenta messa a punto delle proprietà farmaceutiche attraverso la selezione della struttura polimerica.
La ricerca è una collaborazione tra l'Università di Leiden (prof. assistente Joachim F. R. Van Guyse) e il Centro di innovazione per la nanomedicina (iCONM; Direttore del centro:Prof. Kazunori Kataoka), un istituto di ricerca del Kawasaki Institute of Industrial Promotion (KIIP). /P>
Ulteriori informazioni: Joachim F. R. Van Guyse et al, Generazione facile di poli(2-ossazolina) eterotelechelici verso l'esplorazione accelerata della nanomedicina basata su poli(2-ossazolina), Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202404972
Informazioni sul giornale: Edizione Internazionale Angewandte Chemie
Fornito dal Centro Innovazione di NanoMedicina
