Negli ultimi anni, tuttavia, la ricerca ha trovato indizi su come potrebbero insorgere le malattie autoimmuni. Questa ricerca ha dimostrato che il DNA attaccato a piccole particelle nel flusso sanguigno è un probabile colpevole di molte malattie autoimmuni, in particolare del lupus eritematoso sistemico, o semplicemente lupus, che colpisce principalmente le giovani donne e può causare danni ai reni.

Tuttavia, a causa della grande varietà di dimensioni delle particelle e del DNA nel sangue, testare in che misura e in quali circostanze queste combinazioni di particelle di DNA svolgono un ruolo nella malattia è stato estremamente difficile.

I ricercatori della Duke University hanno ora sviluppato un modo per testare sistematicamente come queste particelle legate al DNA interagiscono con il sistema immunitario. Utilizzando minuscole particelle di dimensioni specifiche, attaccando filamenti di DNA di determinate lunghezze ed esponendo i complessi risultanti alle cellule immunitarie in una piastra da laboratorio, i ricercatori dimostrano che potrebbe essere possibile una migliore comprensione fondamentale di queste malattie.

I risultati sono stati pubblicati negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .

"Il nostro approccio ha identificato il percorso cellulare che causa la risposta dannosa a queste particelle ibride e ha dimostrato che il DNA legato alle superfici delle nanoparticelle è protetto dalla degradazione da parte degli enzimi", ha affermato Christine Payne, professoressa di ingegneria meccanica e scienza dei materiali della Yoh Family. . "Riteniamo che questi siano risultati estremamente importanti che costituiranno la base per studi futuri con il nostro nuovo sistema."

Sebbene il DNA sia solitamente rinchiuso nel nucleo di una cellula, spesso entra nel flusso sanguigno quando le cellule muoiono o vengono attaccate da virus e batteri. Mentre la maggior parte del cosiddetto “DNA libero da cellule” dura solo pochi minuti prima di essere scomposto dal corpo, in alcune persone e situazioni può persistere molto più a lungo. In lavori recenti, alti livelli di DNA libero sono stati strettamente correlati alla gravità dei sintomi del lupus e molti medici stanno ora testando modi per utilizzarlo per monitorare l'attività della malattia.

Il DNA libero da cellule può sfuggire all’eliminazione in gran parte formando complessi con altre molecole o attaccandosi a particelle presenti in natura. A seconda dell'origine del DNA, la sua lunghezza può variare da poche centinaia di paia di basi a diverse migliaia. E le particelle a cui può attaccarsi hanno un diametro compreso tra 100 e 1000 nanometri.

"Sperimentare con le particelle effettivamente presenti nel sangue è difficile perché sono disponibili in così tante dimensioni e combinazioni diverse", ha affermato il dottor David Pisetsky, professore di medicina e immunobiologia integrativa presso la Duke University School of Medicine.

"Laddove il lavoro precedente si era concentrato sull'uso delle nanoparticelle per la terapia, qui stiamo esplorando l'uso dei participi per comprendere i meccanismi della malattia, che possono essere molto istruttivi per importanti questioni mediche." Payne ha lavorato con i membri del suo laboratorio per fabbricare particelle sintetiche strettamente controllate a entrambe le estremità dello spettro di dimensioni presenti in natura.

Hanno poi attaccato filamenti di DNA di E. Coli, lunghi poche centinaia di paia di basi o lunghi 10.000 paia di basi, a particelle grandi e piccole. Con un'ampia gamma di complessi sintetici di particelle di DNA in mano, hanno mescolato varie combinazioni con macrofagi umani, un tipo di globuli bianchi che circonda e uccide i microrganismi, rimuove le cellule morte e stimola l'azione di altre cellule immunitarie.

"Sono entrato nel laboratorio più di un anno fa e ho lavorato sulla caratterizzazione delle corone di nanoparticelle per comprenderne le dimensioni, la quantità di DNA e come il DNA si degrada", ha affermato Diego Montoya, uno studente universitario del terzo anno che lavora nel laboratorio di Payne e un ricercatore. coautore dell'articolo. "È stato molto divertente e un privilegio lavorare con tutti su questa ricerca."

La prima osservazione importante fatta dal team è stata che il DNA attaccato alle nanoparticelle era protetto dagli enzimi degradativi e che le nanoparticelle più grandi fornivano una maggiore protezione.

"Pensiamo che gli enzimi potrebbero non essere in grado di accedere al DNA per distruggerlo a causa della forma che il DNA prende con la superficie della nanoparticella", ha detto Faisal Anees, Ph.D. studente nel laboratorio di Payne. "Ma potrebbero esserci altri effetti in corso, quindi questa è una domanda a cui stiamo cercando di rispondere in modo più definitivo ora."

I risultati hanno mostrato che i macrofagi rispondevano a tutti i tipi di complessi DNA-particelle producendo segnali infiammatori che venivano seguiti da altre cellule, un segno distintivo di molte malattie autoimmuni. Hanno anche dimostrato che questa risposta viene creata attraverso una via di segnalazione specifica chiamata cGAS-STING.

I ricercatori sottolineano che i risultati combinati non forniscono ancora una prova decisiva per la causa del lupus o di altre malattie autoimmuni, che sono probabilmente varie e sfumate.

"Tutti i modi in cui il sistema immunitario attacca se stesso sono davvero complessi, difficili da capire e difficili da trattare", ha detto Payne. "Questo approccio offre ai ricercatori un modo per approfondire e individuare fattori che non sarebbero in grado di individuare con un sistema puramente biologico."

"Ora disponiamo di un sistema modello ben definito che ci dà la possibilità di porre queste domande sulla causalità rispetto alla correlazione", ha aggiunto Pisetsky, che ricerca sulle malattie autoimmuni da quasi mezzo secolo. "Ci offre anche un nuovo metodo per esplorare potenziali terapie."