La capacità di regolare la biodistribuzione delle sostanze terapeutiche è una caratteristica altamente desiderata che può limitare gli effetti collaterali di molti farmaci. In un nuovo studio pubblicato su Scientific Reports , Noah Joseph e un team di scienziati israeliani di biotecnologia e nanoscienza, descrivono un agente su scala nanometrica sviluppato da un ibrido origami polimero-DNA accoppiato in grado di mostrare stabilità nel siero e una lenta diffusione attraverso i tessuti.
Accoppiandosi a frammenti di polietilenglicole attraverso interazioni elettrostatiche di poliammine, il team ha notato una marcata stabilità degli agenti in vivo, dove oltre il 90% dei costituenti ha mantenuto l'integrità strutturale per cinque giorni dopo l'iniezione sottocutanea.
I risultati evidenziano le nanostrutture ibride polimero-DNA come agenti farmacologici vitali che possono entrare nelle tecnologie tradizionali, compreso il loro utilizzo come anticorpi monoclonali per l'attività farmacologica.
Molti farmaci, comprese le piccole molecole e i prodotti biologici, funzionano sistematicamente senza la capacità innata di distribuzione e funzione. Questa è la forza trainante centrale degli effetti avversi e una componente importante del deterioramento dei farmaci per molti nuovi farmaci negli studi clinici e nell'uso clinico.
Mentre negli ultimi decenni sono stati compiuti grandi sforzi per raggiungere una regolamentazione dell'attività dei farmaci, attualmente i farmaci approvati rappresentano solo una piccola frazione del reale potenziale dei meccanismi terapeutici dei farmaci.
Gli anticorpi monoclonali sono un metodo farmaceutico tradizionale e ben collaudato che esemplifica questa sfida. I farmaci monoclonali hanno consentito trattamenti rivoluzionari in malattie che fino ad ora erano state considerate quasi incurabili in oncologia, immunologia e malattie infiammatorie. L'origami di DNA con impalcatura è un metodo per sviluppare nanostrutture di DNA e facilitare la precisa regolazione spaziale e funzionalità su scala sub-nm.
Le proprietà uniche sono adatte a una varietà di campi di ricerca, per contrassegnarli come agenti terapeutici e diagnostici di prossima generazione. Una varietà di metodi di funzionalizzazione degli origami del DNA possono raggiungere una maggiore complessità funzionale rispetto agli anticorpi monoclonali.
In questa nuova strategia presentata da Joseph e colleghi, il team ha facilitato la regolazione spaziale dell'attività del farmaco accoppiando agenti ibridi su scala nanometrica di origami polimero-DNA. Questi progetti possono essere adattati a diverse proteine bersaglio per una varietà di patologie con funzionalità terapeutica ad ampio raggio.
In questo lavoro, Joseph e colleghi hanno presentato una strategia per fornire costituenti di farmaci terapeutici basati su composti ibridi su scala nanometrica accoppiati polimero-DNA origami. Seguendo i consueti studi di caratterizzazione cinetica e di stabilità di diversi costrutti di origami di DNA in vivo, gli scienziati hanno selezionato una nanostruttura di DNA ottimale come prova di principio per applicazioni terapeutiche con effetti antinfiammatori altamente potenti in un modello murino e nel tumore umano Fattore di necrosi alfa.
Gli esperimenti
Per iniziare lo studio di fattibilità, il gruppo di ricerca ha scelto tre diverse nanostrutture di origami di DNA di massa simile e le ha analizzate con elettroforesi su gel per determinare la qualità della massa. Hanno utilizzato la microscopia elettronica a trasmissione prima e dopo aver rivestito le nanostrutture di DNA con polietilene glicosilato-polilisina attraverso interazioni ammine e fosfati per aumentare la massa del DNA e aumentare il loro attaccamento al polietilene glicosilato e garantire la stabilità delle nanostrutture degli origami di DNA.
I farmaci con stabilità in vivo sono adatti per la distribuzione e il team ha esplorato questo aspetto eseguendo l'imaging dal vivo di topi trattati con nanostrutture rivestite di polimero somministrate per via sottocutanea nelle articolazioni del ginocchio o per via intraperitoneale nei topi.
Mentre l'asta lunga ha mostrato una diffusione estesa nel tempo, è stato possibile combinare una diffusione più lenta con una maggiore stabilità sottocutanea. Gli scienziati hanno esplorato la cinetica e la stabilità in vivo dei risultati per selezionare le nanostrutture dei bastoncini di conteggio dei polimeri come componenti efficienti per esperimenti farmacologici.
Gli scienziati hanno studiato le nanostrutture a bastoncino lungo riprogettate per rappresentare gli aptameri alfa del fattore di necrosi tumorale umana e le hanno ancorate uniformemente attraverso le strutture superficiali. Joseph e colleghi hanno analizzato la funzionalizzazione delle strutture di origami di DNA a bastoncino lungo utilizzando l'elettroforesi su gel di agarosio, la microscopia elettronica a trasmissione e la microscopia a forza atomica.
Il team ha esaminato la stabilità dei costituenti nel siero umano per 10 giorni e ne ha identificato l'integrità strutturale per la biodistribuzione e studi in vivo.
In questo modo, Noah Joseph e il gruppo di ricerca descrivono la cinetica in vivo di tre nanostrutture di origami di DNA di diverse forme stabilizzate dal polimero polietilenglicole-polilisina. Gli scienziati hanno scelto il candidato ottimale e hanno funzionalizzato le nanostrutture a bastoncino lungo collegando aptameri del fattore di necrosi tumorale alfa umano per colpire la proteina alfa del fattore di necrosi tumorale umana.
Il gruppo di ricerca descrive il potenziale terapeutico delle nanostrutture di origami di DNA copolimero funzionalizzato per funzionare in ambienti biologici complessi. I risultati combinati evidenziano l'influenza delle nanostrutture del DNA come agente terapeutico significativo per la medicina di precisione e la funzionalità degli agenti terapeutici.
Ulteriori informazioni: Noah Joseph et al, Biodistribuzione e funzione di nanostrutture di origami polimero-DNA accoppiate, Rapporti scientifici (2023). DOI:10.1038/s41598-023-46351-1
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