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  • Le nanoparticelle lipidiche che forniscono mRNA alle cellule T sono promettenti contro le malattie autoimmuni
    Credito:Nano lettere (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c02573

    I disordini autoimmuni sono tra le malattie croniche più diffuse in tutto il mondo. I trattamenti emergenti per le malattie autoimmuni si concentrano sulle “terapie cellulari adottive”, ovvero quelle che utilizzano cellule del corpo di un paziente per ottenere l’immunosoppressione. Queste cellule terapeutiche vengono riconosciute dal corpo del paziente come "sé", limitando quindi gli effetti collaterali, e sono progettate specificamente per localizzare l'effetto terapeutico desiderato.



    Nel trattamento delle malattie autoimmuni, le attuali terapie cellulari adottive si sono in gran parte incentrate sulle cellule T regolatorie (Treg ), che è definita dall'espressione della proteina Forkhead box 3, o Foxp3. Sebbene Treg offrono un grande potenziale, il loro utilizzo a fini terapeutici rimane una sfida importante. In particolare, gli attuali metodi di somministrazione comportano un'ingegnerizzazione inefficiente delle cellule T.

    Treg costituiscono solo circa il 5%-10% delle cellule mononucleari circolanti del sangue periferico. Inoltre, Treg mancano di marcatori di superficie più specifici che li differenziano dalle altre popolazioni di cellule T. Questi ostacoli rendono difficile la raccolta, la purificazione e la coltivazione dei Treg a numeri terapeuticamente rilevanti. Sebbene esistano ulteriori Treg residenti nei tessuti negli organi non linfoidi come nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo viscerale, questi Treg sono gravemente inaccessibili e poco numerosi.

    Ora, un gruppo di ricerca guidato da Michael Mitchell, professore associato di bioingegneria presso la Scuola di ingegneria e scienze applicate dell’Università della Pennsylvania, ha sviluppato una piattaforma di nanoparticelle lipidiche (LNP) per fornire l’RNA messaggero Foxp3 (mRNA) alle cellule T per applicazioni nell'autoimmunità. I loro risultati sono pubblicati sulla rivista Nano Letters .

    Da sinistra a destra:Ajay Thatte, Benjamin Nachod, Rohan Palanki, Kelsey Swingle, Alex Hamilton e Michael Mitchell. Credito:Laboratorio Mitchell

    "Le principali sfide associate all'ingegneria cellulare ex vivo (fuori dal corpo) sono l'efficienza, la tossicità e l'aumento di scala:le nostre nanoparticelle lipidiche mRNA (mRNA LNP) ci consentono di superare tutti questi problemi", afferma Mitchell. "La novità del nostro lavoro deriva da tre componenti principali:in primo luogo, l'uso dell'mRNA, che consente la generazione di cellule immunosoppressive transitorie; in secondo luogo, l'uso degli LNP, che consentono un rilascio efficace dell'mRNA e un'efficiente ingegneria cellulare; e infine, la ingegneria ex vivo di cellule T umane primarie per malattie autoimmuni, offrendo la pipeline più diretta per la traduzione clinica di questa terapia dal banco al letto del paziente."

    "Per quanto ne sappiamo, questa è una delle prime piattaforme LNP di mRNA utilizzata per progettare cellule T per terapie autoimmuni", continua. "In generale, questa piattaforma può essere utilizzata per progettare terapie cellulari adottive per specifiche malattie autoimmuni e può essere potenzialmente utilizzata per creare percorsi terapeutici per allergie, trapianti di organi e altro ancora."

    Consegnare la proteina Foxp3 alle cellule T è stato difficile perché le proteine ​​non attraversano facilmente la membrana cellulare. "L'mRNA codifica per la proteina Foxp3, che è un fattore di trascrizione che rende le cellule T immunosoppressive anziché attive", spiega il primo autore Ajay Thatte, studente di dottorato e membro dell'NSF al Mitchell Lab. "Queste cellule T ingegnerizzate possono sopprimere la funzione delle cellule T effettrici, il che è importante poiché l'iperattività delle cellule T è un fenotipo comune nelle malattie autoimmuni."

    Inoltre, le dimensioni, la carica e la complessità relativamente bassa dell'mRNA consentono di confezionarlo facilmente in sistemi di somministrazione efficaci come gli LNP ionizzabili, che si sono rivelati una potente piattaforma di somministrazione, in particolare per l'mRNA, come dimostrato dal successo dei vaccini COVID-19 .

    Nel nuovo studio, Mitchell e il suo team hanno prima esaminato una libreria di 18 LNP unici per identificare un LNP con le migliori prestazioni per la consegna dell'mRNA al CD4 + umano. Cellule T. Quindi hanno riformulato questo LNP per l'mRNA Foxp3 per generare cellule Foxp3-T, verificando che le cellule sopprimessero efficacemente la proliferazione delle cellule T effettrici. I risultati dimostrano il potenziale dell'utilizzo di LNP di mRNA per progettare terapie immunosoppressive basate su cellule per malattie autoimmuni e altro ancora.

    Negli studi futuri, il team prevede di esaminare l’effetto soppressivo di queste cellule Foxp3-T ingegnerizzate su altre cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule dendritiche. Sperano quindi di trasferire le cellule Foxp3-T ingegnerizzate in modelli murini di malattie autoimmuni per testarne l'efficacia e l'effetto immunologico. Infine, cercheranno di sviluppare LNP mirati per fornire mRNA Foxp3 alle cellule T circolanti nel corpo, creando una piattaforma di ingegneria in situ per le terapie delle malattie autoimmuni.

    "Sebbene ampiamente esplorata nelle applicazioni contro il cancro, l'ingegneria delle cellule immunitarie al di fuori del corpo è stata meno esplorata per le applicazioni autoimmuni. Inoltre, ottenere un'elevata efficienza e una bassa tossicità durante il processo di ingegneria cellulare è estremamente difficile", afferma Mitchell. "La nostra tecnologia LNP consente l'ingegneria semplice ed efficiente delle cellule T con bassa tossicità. Le nostre cellule T ingegnerizzate possono essere utilizzate in una serie di disturbi immunitari iperattivi."

    Ulteriori informazioni: Ajay S. Thatte et al, Nanoparticelle lipidiche mRNA per l'ingegneria ex vivo di cellule T immunosoppressive per terapie autoimmuni, Nano lettere (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c02573

    Informazioni sul giornale: Nanolettere

    Fornito dall'Università della Pennsylvania




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