L'eccessiva attivazione degli inflammasomi è associata a varie malattie, tra cui la gotta, il morbo di Alzheimer, l'aterosclerosi e il diabete di tipo 2. Dato il ruolo fondamentale dei macrofagi sia nell'attivazione dell'inflammasoma che nella fagocitosi delle nanoparticelle, la scoperta di nanoparticelle antinfiammatorie mirate specificamente ai macrofagi potrebbe modulare in modo più efficace la risposta infiammatoria riducendo al minimo gli effetti fuori bersaglio in altri tipi di cellule.
Tuttavia, è stato scoperto che la maggior parte dei nanomateriali attualmente segnalati promuove piuttosto che inibire l'attivazione dell'inflammasoma.
Uno studio pubblicato sulla rivista National Science Review hanno dimostrato che i nanocristalli di lega di nichel-cobalto mostrano una notevole efficacia nel sopprimere l'attivazione di tre inflammasomi, vale a dire NLRP3, NLRC4 e AIM2, nei macrofagi primari. Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato due modelli di malattia, colite e peritonite acuta, per valutare l'impatto dei nanocristalli di lega di nichel-cobalto sul trattamento dell'iperattivazione dell'inflammasoma.
I risultati hanno rivelato che i nanocristalli di lega di nichel-cobalto hanno effettivamente migliorato i sintomi della malattia nei topi nel modello di colite, tra cui l’attenuazione della perdita di peso, il ripristino della lunghezza del colon e l’alleviamento dei danni all’epitelio della mucosa intestinale. Inoltre, nel modello di peritonite acuta, questi nanocristalli hanno attenuato significativamente la chemiotassi dei neutrofili all'interno della cavità peritoneale dei topi.
Per confermare se i nanocristalli di lega di nichel-cobalto richiedono l'internalizzazione cellulare per esercitare i loro effetti antinfiammatori, gli autori hanno eseguito esperimenti utilizzando un inibitore dell'endocitosi ampiamente utilizzato, la citocalasina D. Il trattamento con citocalasina D ha ridotto significativamente l'internalizzazione dei nanocristalli di lega di nichel-cobalto da parte dei macrofagi.
Inoltre, l'inibizione dell'internalizzazione dei nanocristalli da parte dei macrofagi ha portato a una diminuzione dei loro effetti antinfiammatori, indicando che l'azione antinfiammatoria dei nanocristalli in lega di nichel-cobalto si basa sul loro assorbimento cellulare.
Per indagare se gli effetti antinfiammatori dei nanocristalli di lega di nichel-cobalto siano attribuiti alla loro morfologia geometrica o alla composizione elementare, gli autori hanno sintetizzato nanoparticelle di nichel e nanoparticelle di cobalto in condizioni identiche a quelle dei controlli, che mostravano morfologie distinte rispetto ai nanocristalli di lega di nichel-cobalto. . Tuttavia, sia le nanoparticelle di nichel che quelle di cobalto hanno anche inibito significativamente l'attivazione dell'inflammasoma.
Pertanto, gli autori hanno attribuito l’effetto inibitorio dei nanocristalli di leghe di nichel-cobalto alla composizione elementare piuttosto che alla loro forma geometrica. Questi risultati suggeriscono che i nanomateriali contenenti nichel e cobalto possono offrire opportunità per la progettazione di nanofarmaci con proprietà antinfiammatorie.
Rivelare i meccanismi biologici alla base dell’azione dei nanomateriali è fondamentale per le loro potenziali applicazioni mediche. Tuttavia, chiarire il meccanismo biologico mediante il quale questi nanocristalli antinfiammatori ad ampio spettro inibiscono l'attivazione dell'inflammasoma pone sfide significative utilizzando approcci sperimentali biologici convenzionali.
Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno condotto il sequenziamento dell’RNA e l’analisi della cromatina accessibile alla trasposasi con sequenziamento (ATAC-Seq), portando all’identificazione di un RNA non codificante precedentemente riportato, Neat1, noto per essere coinvolto nell’assemblaggio dell’inflammasoma. Dopo il trattamento con i nanocristalli di lega di nichel-cobalto, l'espressione di Neat1 è stata significativamente ridotta.
Studi precedenti hanno dimostrato che la sola sottoregolazione dell'espressione di Neat1 inibisce significativamente l'attivazione degli inflammasomi NLRP3, NLRC4 e AIM2. I risultati di ATAC-Seq hanno rivelato una significativa riduzione dell'accessibilità alla cromatina del corpo del gene e delle regioni del promotore di Neat1 nel gruppo trattato con nanocristalli di lega di nichel-cobalto, suggerendo che l'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma da parte dei nanocristalli di lega di nichel-cobalto si ottiene attraverso la soppressione della trascrizione Neat1 anziché promuoverne la degradazione.
Questo studio è stato condotto in collaborazione dal dottor Shu-Hong Yu, dal dottor Long-Ping Wen e dal dottor Kun Qu dell'Università di Scienza e Tecnologia della Cina, insieme al professor Yang Lu dell'Università di Tecnologia di Hefei.
Ulteriori informazioni: Jun Lin et al, I nanocristalli di lega di nichel-cobalto inibiscono l'attivazione degli inflammasomi, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad179
Fornito da Science China Press
