Le mutazioni tendono ad avere un brutto colpo, e meritatamente. Un solo difetto nel nostro DNA può privarci della vista, addensare i nostri polmoni con il muco, spingici a morire dissanguati, indebolire i nostri muscoli o riempire i nostri organi di tumori.

Ma in certe situazioni, una mutazione può effettivamente essere una fonte di forza. Per i microrganismi, la giusta mutazione può conferire superpoteri, permettendo loro di attraversare i continenti, infettare nuovi ospiti ed evitare l'annientamento indotto dai farmaci.

I microbi sono così grandi fan delle mutazioni che hanno truccato i loro genomi per accumularne sempre di più.

In uno studio pubblicato il 26 settembre in eLife , I ricercatori della Duke mostrano che i lignaggi del patogeno fungino Cryptococcus deuterogattii ospitano una specifica mutazione nel loro DNA che aumenta il loro tasso di mutazione. Questi "ipermutatori, 'come vengono chiamati, sviluppa rapidamente una resistenza ai farmaci antimicotici FK506 e alla rapamicina.

"Se non ci fossero mutazioni, non ci sarebbe alcun materiale genetico grezzo su cui l'evoluzione e la selezione possano agire, " disse Joseph Heitman, autore senior dello studio e professore e presidente di genetica molecolare e microbiologia presso la Duke University School of Medicine. "Questi ipermutatori sono probabilmente molto più comuni di quanto pensiamo, in particolare tra i funghi patogeni."

Per quasi due decenni, un fungo raro ma potenzialmente mortale chiamato Cryptococcus deuterogattii ha preso piede nel Pacifico nord-occidentale e nell'isola di Vancouver. A differenza di altri funghi che infettano prevalentemente pazienti con sistema immunitario compromesso, Cryptococcus deuterogattii ha ammalato centinaia di persone altrimenti sane. L'emergente patogeno fungino provoca gravi infezioni polmonari e del sistema nervoso centrale, ed è fatale se non trattata.

Blake Billmyre, un ex studente laureato nel laboratorio di Heitman, sequenziato l'intero genoma di tre diversi ceppi di C. deuterogattii (un isolato clinico di Seattle nei primi anni '70, un isolato ambientale da un albero di eucalipto nell'area di San Francisco intorno al 1990, e un isolato clinico dal Brasile del 1980) che sono più strettamente correlati a quelli che causano l'epidemia in corso. Ha scoperto che a tutti e tre gli isolati del fungo mancava una singola base di DNA in MSH2, uno dei numerosi geni coinvolti nella "riparazione del mismatch" per correggere gli errori che si verificano durante la replicazione del DNA.

interessante, gli esseri umani che ospitano mutazioni in MSH2 hanno una condizione nota come sindrome di Lynch. Poiché i loro genomi accumulano errori più rapidamente della maggior parte delle persone, questi pazienti hanno un rischio del 75% nel corso della vita di sviluppare il cancro del colon-retto, e hanno anche maggiori probabilità di sviluppare tumori del tratto urinario, ovaio, stomaco, intestino tenue, tratto epatobiliare, pelle e cervello.

Billmyre ha deciso di testare se le mutazioni in MSH2 nei funghi causassero anche una mutazione del loro genoma a un ritmo più veloce. Lui e Shelly Clancey, un tecnico nel laboratorio di Heitman, creare culture competitive di Cryptococcus deuterogattii , pitting ceppi wildtype con quelli contenenti una mutazione hypermutator MSH2. Quando hanno coltivato i funghi secondo lo standard, condizioni di non stress, i ceppi sono cresciuti in provetta alla stessa velocità. Però, quando li hanno cresciuti in condizioni di stress, aggiungendo la pressione selettiva di antimicotici come rapamicina e FK506, i ceppi hypermutator hanno preso il sopravvento su quasi tutte le culture perché potevano acquisire più rapidamente resistenza ai farmaci.

Accumulando mutazioni, i funghi sono stati in grado di sopravvivere al trattamento farmacologico. Ma nel processo, hanno perso gran parte della loro virulenza. I ricercatori hanno scoperto che tutti e tre i ceppi con l'ipermutatore erano significativamente indeboliti rispetto ai ceppi epidemici. "Pensiamo che sia a causa delle migliaia di mutazioni causate dall'ipermutatore, " ha detto Heitman. "Sembra causare una fusione mutazionale."

I ricercatori stanno attualmente cercando di vedere quale percentuale di altri isolati clinici sono ipermutatori. I loro risultati finora indicano che potrebbe essere un numero significativo.

"Di recente sono stati pubblicati numerosi studi che indicano che gli ipermutatori possono essere presenti nei batteri, funghi e forse anche popolazioni eucariotiche superiori. Quindi è probabile che sia piuttosto diffuso ed è una considerazione importante in termini di riflessione su come si sviluppa la resistenza ai farmaci antifungini, " disse Billmyre, autore principale dello studio e ora borsista post-dottorato presso lo Stowers Institute for Medical Research.