I ricercatori dell'MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine hanno sviluppato una nuova piattaforma basata sulla rivoluzionaria tecnologia CRISPR/Cas9, alterare il modo in cui le cellule umane rispondono ai segnali esterni, e fornire nuove opportunità per fermare lo sviluppo delle cellule tumorali.

Le cellule monitorano costantemente l'ambiente che le circonda e sono programmate per rispondere agli stimoli molecolari nell'ambiente circostante in modi distinti:alcuni segnali possono indurre le cellule a crescere, alcuni portano al movimento cellulare e altri avviano la morte cellulare. Affinché una cellula rimanga sana, queste risposte devono essere finemente bilanciate. Ci sono voluti oltre due miliardi di anni per sintonizzare queste risposte e orchestrare la loro interazione in ogni singola cellula umana. Ma cosa accadrebbe se potessimo alterare il modo in cui le nostre cellule rispondono a determinati aspetti del loro ambiente? O farli reagire a segnali che normalmente non provocherebbero una reazione? Una nuova ricerca pubblicata dagli scienziati dell'Università di Oxford porta l'ingegneria cellulare a un livello superiore per raggiungere proprio questo obiettivo.

In un articolo pubblicato su Rapporti di cella , studente laureato Toni Baeumler e professore associato Tudor Fulga, dell'MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine, Radcliffe Dipartimento di Medicina, hanno utilizzato un derivato della tecnologia CRISPR/Cas9 per ricablare il modo in cui le cellule rispondono ai segnali extracellulari. CRISPR/Cas9 fa spesso notizia in quanto consente ai ricercatori medici di manipolare accuratamente il genoma umano, aprendo nuove possibilità per il trattamento delle malattie. Questi studi spesso si concentrano sulla correzione di geni difettosi nelle colture, bestiame, embrioni o cellule di mammifero in un piatto. Però, non tutte le malattie sono causate da un errore definito nel DNA. In disturbi più complessi come il diabete e il cancro, potrebbe essere necessario ricablare completamente il modo in cui funzionano le cellule.

Le cellule sono esposte a migliaia di segnali diversi, alcuni dei quali hanno incontrato prima, mentre altri che sono completamente nuovi. I recettori che percepiscono questi segnali formano una parte di una complessa architettura modulare creata dall'assemblaggio di blocchi come in un design Lego. È la precisa combinazione di questi "mattoncini Lego" e il modo in cui sono costruiti che determina come una cellula risponde a un dato segnale.

Anziché utilizzare il tradizionale sistema CRISPR/Cas9, il team ha utilizzato una versione della proteina Cas9 che non può tagliare il DNA. Anziché, accende geni specifici, a seconda dell'RNA guida (sistema di navigazione) a cui è associato. Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno alterato i mattoncini Lego per costruire una nuova classe di recettori sintetici, e li ha programmati per avviare specifiche cascate di eventi in risposta a una varietà di segnali naturali distinti.

Quindi questo innovativo armeggiare cellulare potrebbe migliorare la salute umana? Per rispondere a questa domanda, il team ha cercato di riprogrammare il modo in cui le cellule tumorali rispondono ai segnali che guidano la produzione di nuovi vasi sanguigni (un passaggio chiave nello sviluppo del cancro). Usando un recettore sintetico progettato razionalmente che hanno creato in laboratorio e consegnato nelle cellule in un piatto, il team ha convertito un'istruzione a favore dei vasi sanguigni in una risposta contro i vasi sanguigni. Per testare i limiti del sistema, hanno quindi progettato un complesso di recettori che risponde a un segnale arricchito nell'ambiente tumorale suscitando la produzione simultanea di più "bandiere rosse" (molecole effettrici) note per attirare e istruire le cellule immunitarie ad attaccare il cancro. Questi esperimenti iniziali in laboratorio aprono tutta una serie di possibilità per la terapia del cancro di prossima generazione.

Il sistema ha anche potenziali applicazioni per altre malattie sistemiche, come il diabete. Per dimostrare questo potenziale, il team ha progettato un altro complesso di recettori in grado di rilevare la quantità di glucosio nell'ambiente circostante e stimolare la produzione di insulina, l'ormone che preleva il glucosio dal flusso sanguigno. Nelle persone con diabete, questo meccanismo non funziona correttamente, portando ad alti livelli di glucosio nel sangue. Mentre lontano dalla clinica, il lavoro suggerisce che questa tecnologia potrebbe essere utilizzata per ricablare il modo in cui funzionano le cellule del corpo.

La capacità di modificare il genoma umano ha trasformato il modo in cui gli scienziati affrontano alcune delle nostre maggiori sfide mediche. Con questa nuova tecnica sviluppata ad Oxford, il team spera che l'ingegneria del genoma non debba limitarsi a correggere i difetti del DNA, ma ad alterare il modo in cui funzionano le cellule, indipendentemente dalla causa principale della malattia.