L'esaurimento di una molecola grassa nel sangue umano spinge i parassiti della malaria a smettere di replicarsi e causare malattie nelle persone e invece a saltare la nave verso le zanzare per continuare il ciclo di trasmissione, secondo un nuovo studio di un gruppo di ricerca internazionale.

La scoperta, pubblicato online in Cellula 9 novembre risponde a una domanda di vecchia data su cosa controlla questo passaggio critico nel ciclo di vita di Plasmodium falciparum , il parassita responsabile di circa mezzo milione di morti per malaria in tutto il mondo ogni anno. Potrebbe anche aprire le porte a nuove strategie per il controllo e il trattamento della malaria.

La molecola chiave identificata dai ricercatori ha il nome accattivante di lisofosfatidilcolina, o LPC in breve. Sembra essere un elemento costitutivo che i parassiti usano per costruire nuove membrane cellulari quando si dividono, la squadra ha trovato.

"Quando LPC è abbondante, i parassiti si riproducono felicemente nell'uomo, " disse J.P. Gerdt, ricercatore nel laboratorio di Jon Clardy alla Harvard Medical School e co-primo autore dello studio. "Quando LPC scende, i parassiti non possono più moltiplicarsi e impegnarsi in un percorso diverso."

"Questo è un primo grande passo per analizzare i dettagli di ciò che sta accadendo, "aggiunse Gerdt.

Lo scopo della ricerca era quello di illuminare i motivatori biochimici in Plasmodio il processo decisionale. Sebbene importante, i risultati non si tradurranno immediatamente in nuove terapie, ammonito Clandy, Hsien Wu e Daisy Yen Wu Professore di Chimica Biologica e Farmacologia Molecolare presso HMS e co-autore dello studio.

Comunque, Clardi ha detto, individuando un interruttore di controllo precedentemente sconosciuto, il lavoro suggerisce nuovi modi per cercare di impedire ai parassiti del Plasmodium di rientrare nelle zanzare e infettare più persone, uno dei principali obiettivi dei programmi globali di eradicazione della malaria.

"Il trattamento dei pazienti con farmaci antimalarici di solito uccide i parassiti che si replicano, ma se non blocchi anche la trasmissione, la malattia non scomparirà mai dalla popolazione, " ha detto l'autore corrispondente Matthias Marti, professore a contratto di immunologia e malattie infettive presso l'Harvard T.H. Chan School of Public Health e professore presso il Wellcome Center for Molecular Parasitologia dell'Università di Glasgow.

Azzeramento in

Plasmodio i parassiti conducono vite complesse.

Passano nell'uomo attraverso il morso di un infetto Anofele zanzara, aggregandosi prima nel fegato e poi nei globuli rossi, dove si moltiplicano e esplodono in cicli che causano ondate di malattia.

Infine, se l'ospite ha la fortuna di sopravvivere, alcuni dei parassiti smettono di moltiplicarsi e seguono un percorso diverso noto come impegno sessuale o differenziazione. In quello che Gerdt paragona a una pubertà parassitaria, si trasformano da asessuali in creature sessuali.

Se le zanzare pungono una persona infetta durante questa fase, i parassiti, ora maschio e femmina, tornano negli insetti e si riproducono. Il ciclo di trasmissione ricomincia.

"Quasi tutto ciò che cerchiamo di fare per curare la malaria è allo stadio sanguigno, perché è quando sai che la gente ce l'ha, " ha detto Clardy. "I ricercatori stanno mettendo più impegno ultimamente nello studio della fase di trasmissione alla luce delle campagne per eliminare la malaria."

Anche se l'impegno sessuale è un fulcro nelle dinamiche della malaria, gli scienziati non sapevano molto su ciò che lo induce. Tre anni fa, Marti, poi professore associato alla Harvard Chan School, e studio co-primo autore Nicolas Brancucci, poi un borsista post-dottorato nel laboratorio di Marti, deciso a scoprire se qualche sostanza negli ospiti umani, piuttosto che nei parassiti stessi, ha avuto un ruolo.

Per scoprirlo, hanno unito la loro esperienza in parassitologia con la specialità del laboratorio di Clardy nel tracciare la sorgente dei segnali molecolari.

Qualcosa nel sangue

Quando i ricercatori hanno colto Plasmodio cellule in fiasche senza il loro consueto bagno di siero di sangue umano, i parassiti hanno saltato la replica e sono andati direttamente all'impegno sessuale, suggerendo che un interruttore di controllo si nascondeva nel sangue mancante.

Prossimo, i ricercatori sono cresciuti Plasmodio con siero. Come previsto, dopo un po' i parassiti hanno perso il gusto per la replicazione e hanno iniziato a sottoporsi a un impegno sessuale. Ma quando il team ha aggiunto siero fresco, i parassiti continuarono a replicarsi. Stavano effettivamente afferrando qualcosa dal siero.

I ricercatori hanno deciso di separare e studiare tutti i componenti del siero per vedere se potevano identificare la molecola o le molecole in gioco.

"Il siero è così complesso; nessuno farebbe un test del genere, " Ha ricordato Marti. "Ma in realtà ha funzionato. Abbiamo trovato un unico fattore necessario e sufficiente per regolare l'impegno sessuale".

Ad ogni ciclo di replicazione del parassita, i ricercatori hanno osservato che i livelli di LPC sono diminuiti. Quando LPC è sceso abbastanza in basso, i parassiti sono passati all'impegno sessuale.

La microscopia fluorescente ha rivelato che Plasmodio le cellule stavano assorbendo LPC dal flusso sanguigno mentre si preparavano a dividersi.

"I parassiti lo succhiano, " ha detto Gerd.

Gli scienziati ritengono che quando i parassiti percepiscono che le loro materie prime si stanno esaurendo, cambiano strategie.

I ricercatori hanno trovato modelli simili di deplezione di LPC in un modello murino di malaria. Le loro scoperte sono state ulteriormente rafforzate dai dati sul siero del sangue provenienti da studi precedentemente pubblicati che hanno dimostrato che la deplezione di LPC è un segno distintivo dell'infezione acuta da malaria negli esseri umani.

Testare le acque

Lo studio è il primo a identificare un fattore negli ospiti umani che Plasmodio utilizza come sensore ambientale.

"Questo è stato sorprendente all'inizio, ma una volta che lo sai, ha senso, "disse Marti." Plasmodio è un parassita del sangue, Dopotutto, e viaggia attraverso molti ambienti diversi durante il suo ciclo di vita. Campiona quegli ambienti, e in questo caso, risponde ai ridotti livelli di LPC nel sangue durante l'infezione acuta da malaria decidendo di entrare nella zanzara".

Passare dai risultati dello studio a una terapia per la malaria non sarà semplice, disse Clard. Ad esempio, i medici non possono semplicemente esaurire LPC per impedire ai parassiti di replicarsi, perché LPC svolge ruoli importanti nel corpo, compresa la formazione di membrane cellulari sane.

Ciò nonostante, ora che conoscono "almeno il primo passo e alcuni passaggi a valle" di come il parassita regola la trasmissione, Marti ha affermato di immaginare nuove strategie combinate che bloccherebbero in modo sicuro la trasmissione, curando anche le persone che hanno già la malaria.

Brancucci è ora allo Swiss Tropical and Public Health Institute di Basilea.