Stavroula Hatzios ascolta i dialoghi tra batteri infettivi e cellule ospiti. Formatosi in chimica al MIT e a Berkeley, è entrata a far parte del West Campus nel gennaio 2017 come membro di facoltà del Microbial Sciences Institute e del Dipartimento di Molecolare, Cellulare, e Biologia dello sviluppo. Hatzios si interessò alle malattie infettive come studente laureato e decise di concentrarsi sulla microbiologia come postdoc ad Harvard. Oggi il suo laboratorio applica strumenti chimici per studiare quanto siano pericolosi i microbi, compreso quello che causa il colera, interagire con l'ospite. Ciò che apprende potrebbe indicare la strada verso nuove strategie per combattere le infezioni.

Cosa intendi per interazioni ospite-microbo?

Esistono molti livelli di comunicazione che possono esistere tra le cellule microbiche e quelle ospiti in un animale infetto. Lo chiamo un dialogo. I microbi possono utilizzare proteine ​​e piccole molecole per comunicare tra loro mentre formano grandi comunità, e similmente, le cellule ospiti possono secernere molecole che consentono loro di comunicare tra loro. E a volte questa diafonia può anche facilitare la comunicazione tra le cellule ospiti e le cellule microbiche.

Che tipo di dialoghi stai ascoltando?

Studiamo il batterio del colera, Vibrio cholerae. Diciamo che sei ad Haiti dopo il terremoto del 2010, quando si è verificata una violazione dell'approvvigionamento idrico, e ingerisci acqua che contiene batteri del colera. I batteri possono finire per colonizzare il tuo intestino tenue, e una volta che sono lì, possono produrre una serie di proteine ​​diverse che possono influenzare il modo in cui l'ospite risponde all'infezione e il modo in cui i batteri sopravvivono. Una di queste proteine ​​è la tossina del colera, uno dei principali mediatori della diarrea che si sviluppa negli ospiti infetti. Ciò porta a una grave disidratazione, e la perdita di liquidi può uccidere abbastanza rapidamente. Ma i batteri producono anche altre proteine ​​che possono essere importanti per le loro interazioni con l'ospite, o la loro sopravvivenza.

Per interrogare quel dialogo tra ospite e microbi, abbiamo applicato una tecnica chiamata profilo proteico basato sull'attività. Questo approccio utilizza sonde a piccole molecole che possono legarsi a proteine ​​specifiche in base alla loro attività biochimica. Siamo stati in grado di identificare un gruppo di diverse proteine ​​secrete dai batteri e dall'ospite con attività biochimiche definite in modelli animali di colera e nelle feci umane.

Di quante proteine ​​stiamo parlando?

In questo caso, ne abbiamo individuati oltre 200. Per molti di loro non sappiamo cosa facciano. Il primo passo è identificare queste proteine ​​che sono attive nell'infezione. Il secondo passo è capire cosa stanno facendo. E il terzo passo è usarli come strumenti:o per inibire lo sviluppo della malattia inibendo la loro attività biochimica, o utilizzandoli come marker diagnostici, o biomarcatori, per malattia.

Durante il mio postdottorato, abbiamo identificato queste quattro proteasi batteriche, che sono enzimi che possono sminuzzare altre proteine. Questi sono prodotti dal batterio del colera nell'intestino:sono stati costantemente identificati in ciascuna delle nostre analisi sui conigli infetti. Siamo stati in grado di collegarli a una proteina ospite secreta dalle cellule intestinali di coniglio e che si lega alla superficie cellulare del patogeno del colera. Abbiamo scoperto che questi quattro enzimi secreti dai patogeni inibiscono il legame di questa proteina alla superficie batterica.

La scoperta che questa interazione si verifica in un animale infetto e che l'agente patogeno del colera può produrre proteasi per inibire questa interazione è davvero interessante. Riteniamo che questa interazione possa estendersi ad altri microbi intestinali, anche. Diversi altri gruppi affermati stanno ora studiando questa possibilità, e non vedo l'ora di vedere cosa scoprono. Questa interazione regola in qualche modo la composizione delle comunità microbiche nell'intestino? Sta regolando il modo in cui i patogeni intestinali interagiscono con l'ospite? Sta aiutando a eliminare l'infezione, o i batteri lo usano per attaccarsi alle cellule ospiti in qualche modo?

È come analizzare la guerra.

È! Una delle proteasi che abbiamo identificato in questo lavoro con il colera sembra essere attiva solo in un animale infetto. Il motivo per cui è interessante è che puoi immaginare modi per sfruttare l'attività di quell'enzima a tuo vantaggio. Un modo in cui speriamo di farlo è generare sonde di tipo cavallo di Troia, proteine ​​progettate per imitare i substrati naturali della proteasi, ma che trasportano carichi nascosti. L'idea è che potresti introdurre queste sonde nel sito di un'infezione, e si attiverebbero solo quando una specifica proteasi secreta dal patogeno è presente e attiva. Ciò consentirebbe il rilascio controllato spazialmente e temporalmente di, diciamo, agenti di rilevamento, o agenti battericidi.

Dove è diretta la tua ricerca?

Riteniamo che le specie reattive dell'ossigeno, o ossidanti a piccole molecole prodotte durante le infezioni, possano aiutare a fungere da mezzo di comunicazione tra le cellule ospiti e i microbi vicini. Storicamente, questi ossidanti sono considerati citotossici (tossici per le cellule). Ma negli ultimi due decenni o giù di lì, ci sono stati molti bei lavori che dimostrano che bassi livelli di questi ossidanti sono prodotti da cellule ospiti che mediano aspetti più ampi dello sviluppo, come differenziazione, guarigione delle ferite, motilità. Siamo interessati a come influenzano la segnalazione nelle cellule microbiche, o nelle cellule ospiti, una volta generati a seguito del contatto microbico con l'ospite.

Questo lavoro di diafonia ossidativa che facciamo utilizza Helicobacter pylori, un agente patogeno gastrico che causa il cancro allo stomaco. Sono entusiasta di sperare di collaborare con il nostro nuovo collega qui, giugno Liu. Il suo laboratorio è anche interessato a Helicobacter, e hanno fatto un lavoro affascinante guardando i flagelli di quel batterio usando una tecnica chiamata crio-tomografia elettronica.