Nuove scoperte sul meccanismo dell'orologio circadiano nei precursori delle cellule adipose potrebbero spiegare perché i turnisti sono inclini alle malattie metaboliche, come il diabete, uno studio di Stanford trova.

Un orologio circadiano è incorporato nelle cellule staminali che danno origine al grasso e svolge un ruolo decisivo nel determinare quando le cellule maturano, secondo un nuovo studio dei ricercatori della Stanford University School of Medicine.

Lo studio, che è stato pubblicato online il 28 novembre in Rapporti di cella , mostra che i precursori degli adipociti, come vengono chiamate queste cellule staminali, hanno un orologio circadiano che funziona in modo diverso da quello che si trova nella maggior parte delle altre cellule del corpo. Perturbare l'orologio cambia il ritmo con cui le cellule si trasformano in adipociti maturi, o cellule adipose. Le scoperte potrebbero aiutare a spiegare perché i lavoratori del turno di notte sono a rischio di malattie metaboliche, come il diabete.

"Prima di questo studio, sapevamo di poter disturbare l'orologio circadiano di qualcuno e cambiare il suo metabolismo, ma come ciò sia accaduto a livello cellulare e molecolare era molto misterioso, " ha detto Brian Feldman, dottore, dottorato di ricerca, autore senior dello studio e assistente professore di pediatria a Stanford. Lo studioso post-dottorato Abhishek Aggarwal, dottorato di ricerca, e assistente di ricerca Maria José Costa PhD, condividere la paternità principale.

Ricerche precedenti avevano dimostrato che le cellule adipose mature hanno un orologio circadiano, ma non si sapeva se esistesse un orologio nelle loro cellule staminali. Il ruolo dell'orologio nell'aiutare le cellule a decidere quando maturare è stata una sorpresa per i ricercatori.

Una proteina specifica, un ingranaggio nel funzionamento dell'orologio, guida il processo di differenziazione delle cellule, La squadra di Feldman ha trovato. "Pensiamo che questo meccanismo ti impedisca di produrre adipociti quando non è necessario, " Egli ha detto.

Integrazione dei segnali ormonali

È noto che diversi segnali ormonali che influenzano la maturazione del grasso aumentano e diminuiscono secondo schemi durante il giorno. glucocorticoidi, come l'ormone dello stress cortisolo, sono in genere più alti appena prima del risveglio. L'insulina aumenta in risposta ai pasti. In un piatto da laboratorio, le cellule precursori degli adipociti possono essere indotte a maturare aggiungendo grandi dosi di glucocorticoidi o insulina, ma le cellule non maturano ogni volta che il corpo sperimenta picchi di questi ormoni nella vita reale.

"Le cellule non si limitano a prendere un segnale come 'va o no' per differenziarsi, " Feldman ha detto. "Incorporare un orologio nel percorso di differenziazione integra tutti i segnali. Devono essere tutti allineati prima che le cellule vadano avanti".

Nella maggior parte dei tipi di cellule, il meccanismo centrale dell'orologio circadiano è costituito da una famiglia di proteine, i cui livelli oscillano nel corso della giornata, codificato da tre geni:Per1, Per2 e Per3.

Per cercare un orologio circadiano nelle cellule precursori degli adipociti, Il team di Feldman aveva bisogno di monitorare le cellule nei topi viventi. Hanno sviluppato diversi ceppi di topi geneticamente modificati per i loro esperimenti.

Primo, hanno usato topi le cui cellule esprimono luciferasi, una proteina fluorescente, ogni volta che il gene Per2 è espresso, che hanno usato per mostrare che le cellule precursori degli adipociti hanno un orologio circadiano; le cellule mostrano oscillazioni giornaliere nell'espressione di Per2.

Il team ha quindi studiato cosa è successo in un'intera giornata all'espressione dei tre geni PER nei topi che sono stati tenuti costantemente al buio. Mantenere gli animali al buio consente ai ricercatori di separare le funzioni intrinseche dell'orologio circadiano da quelle che si verificano in risposta ai cicli esterni di luce buio.

Con loro sorpresa, i ricercatori hanno visto che Per1, un componente fondamentale dell'orologio circadiano nella maggior parte dei tipi di cellule, non oscilla nei precursori degli adipociti. Però, l'espressione di entrambi i geni Per2 e Per3 oscilla in un ritmo quotidiano. Le oscillazioni di Per3 erano intriganti perché il gene in precedenza era stato considerato poco importante, poiché i topi privi di Per3 non mostrano grandi cambiamenti nei loro schemi sonno-veglia.

Ma gli esperimenti di follow-up del team di Feldman hanno dimostrato che Per3 svolge un ruolo importante nelle cellule precursori degli adipociti. I topi privi del gene Per3 avevano livelli più elevati di maturazione delle cellule adipose rispetto a quelli con un gene Per3 funzionante, e topi che sovraesprimevano Per3 bloccavano la maturazione delle cellule adipose. La proteina Per3 agisce direttamente con un'altra proteina per regolare un gene noto per iniziare il processo di maturazione delle cellule, i ricercatori hanno scoperto.

Effetti del lavoro a turni

Ricerche approfondite hanno dimostrato che i lavoratori a turni tardivi, che sono svegli di notte e addormentati di giorno, sono a maggior rischio di diabete e obesità. Ma gli scienziati non hanno saputo perché.

"Questo lavoro sta collegando i punti di come i ritmi biologici alterati possono portare a squilibri metabolici, " disse Feldman. In coloro che dormono la notte, l'orologio circadiano delle cellule precursori degli adipociti protegge dalla maturazione di troppe cellule adipose. "Ma quello che succede ai turnisti è che questo finisce per lavorare contro di te, " ha detto. "Se il ritmo di produzione di adipociti maturi viene interrotto e non stai producendo adipociti quando dovresti, che potrebbe metterti a maggior rischio di diabete in futuro."

La ricerca futura potrebbe affrontare come la scoperta potrebbe aiutare a prevenire le malattie metaboliche, Feldman ha detto, anche se ha avvertito che l'utilizzo della nuova scoperta per impedire la maturazione delle cellule adipose non sarebbe necessariamente desiderabile. Il grasso in eccesso dalla dieta andrà ad altri tessuti se non può essere immagazzinato nelle cellule adipose, e il grasso in eccesso in luoghi come il fegato o il muscolo può essere dannoso.

La nuova ricerca illumina anche una domanda a lungo dibattuta:dovremmo evitare di fare spuntini la sera?

"Devo dire, Penso che ci sia del vero in questo, " Feldman ha detto. "Penso che la tempistica dei nostri pasti sia un fattore trascurato; i nostri corpi funzionano meglio se mangiamo in periodi definiti durante la giornata, e non durante i periodi in cui non dovremmo essere attivi."