Struttura tridimensionale del complesso lievito Mec1-Ddc2, un omologo di ATR-ATRIP umano. I genomi delle cellule eucariotiche sono continuamente attaccati da fattori esterni ed interni. Tutte le cellule hanno meccanismi elaborati per mantenere i loro genomi e la chinasi ATR è un regolatore principale della stabilità genomica. I due monomeri Mec1-Ddc2 entrano direttamente in contatto testa a testa attraverso il nucleo catalitico superiore, che può immediatamente culminare in una piena attività chinasica in caso di danno al DNA. Credito:© University of Science &Technology of China, Illustrazione:Guoyan Wang e Yanbing Ma;struttura basata sulla mappa crio-EM di un complesso di lievito Mec1-Ddc2 (EMDB ID EMD-6708)
Le cellule si replicano continuamente per riparare e sostituire i tessuti danneggiati, e ogni divisione richiede la duplicazione del DNA. Quando il DNA si duplica, inevitabilmente si verificano errori, con conseguente danno che, se non riparato, può portare alla morte cellulare.
Al primo accenno di danno al DNA, una proteina nota come chinasi ATR attiva il sistema di riparazione integrato della cellula. Gli scienziati hanno ora ripreso questa proteina con una risoluzione senza precedenti, e stanno iniziando a capire la sua risposta al danno al DNA. I ricercatori hanno pubblicato la descrizione strutturale in Scienza il 1 dicembre.
"La proteina ATR è la chinasi apicale per far fronte ai danni al DNA e allo stress di replicazione, " ha detto Gang Cai, un professore di scienze della vita presso l'Università di Scienza e Tecnologia della Cina a Hefei, Cina, e l'autore principale dell'articolo. "È stata a lungo una questione centrale per determinare [il] meccanismo di attivazione della chinasi ATR:come risponde al danno al DNA e come viene attivato".
Cai e il suo team hanno utilizzato la microscopia elettronica per visualizzare il complesso Mec1-Ddc2 a 3,9 ångströms, che è circa otto volte la dimensione di un singolo atomo di elio. Il complesso si trova nel lievito ed è l'equivalente della proteina ATR umana e del suo partner proteico di segnalazione cellulare, UN VIAGGIO.
La chinasi ATR è una delle sei proteine responsabili del mantenimento della salute della cellula. Quando questa famiglia di proteine identifica un problema, come danni al DNA, istigano i segnali a valle necessari per riparare il danno.
"La microscopia crioelettronica del Mec1-Ddc2 con strumentazione all'avanguardia ha portato a una mappa della densità elettronica a una risoluzione quasi atomica, " disse Caio, rilevando che la mappa migliorata ha confermato e ampliato i risultati precedenti.
Nonostante i continui assalti al DNA da parte di agenti endogeni e ambientali, i genomi sono mantenuti da meccanismi elaborati. Come regolatore principale della stabilità genomica, la chinasi ATR (casco giallo) agisce insieme alla sua proteina partner ATRIP (casco arancione) , formando un dimero di eterodimeri e mobilitando una moltitudine di proteine (strumenti a terra) per innescare una delle cascate di segnalazione più estese. Credito:© Università della scienza e della tecnologia della Cina, Illustrazione:Guoyan Wang e Lei Chen, Università della Scienza e della Tecnologia della Cina
L'ATR è stato a lungo un potenziale bersaglio terapeutico, secondo Cai. Le informazioni strutturali ad alta risoluzione hanno rivelato siti regolatori della chinasi ATR, che sono pronti ad attivarsi al primo accenno di danno al DNA. Chiarire questo meccanismo potrebbe aiutare nello sviluppo di nuove terapie.
"La struttura del membro del lievito somiglia molto a quella della controparte umana, " disse Caio, richiamando l'attenzione sulla sostanziale somiglianza nell'architettura di dettaglio. "Riteniamo che le informazioni acquisite dal lievito Mec1-Ddc2 facciano luce sull'architettura e sul meccanismo del [complesso umano ATR-ATRIP".
Cai e il suo team stanno ora analizzando il lievito Mec1-Ddc2 e la sua controparte umana in diversi punti di attivazione. Hanno in programma di sviluppare inibitori ATR più specifici ed efficienti per esplorare la possibilità di migliorare i trattamenti contro il cancro.
