Nuove simulazioni al supercomputer hanno rivelato il ruolo delle proteine ​​di trasporto chiamate pompe di efflusso nella creazione di resistenza ai farmaci nei batteri, ricerca che potrebbe portare a migliorare l'efficacia dei farmaci contro le malattie potenzialmente letali e ripristinare l'efficacia degli antibiotici defunti.

"Capendo come la pompa si muove e si comporta dinamicamente, possiamo potenzialmente trovare un modo per disattivare la pompa e gli antibiotici che non hanno funzionato da molto tempo potrebbero tornare utili, ", ha detto il biofisico di Los Alamos Gnana Gnanakaran, che ha collaborato con i colleghi del Laboratorio e con gli esperti di pompe di efflusso batterico Helen Zgurskaya dell'Università dell'Oklahoma e Klaas Pos della Goethe University di Francoforte, Germania.

Alcune infezioni potenzialmente letali non rispondono agli antibiotici perché l'efflusso pompa all'interno di un particolare tipo di microbo infettivo chiamato batteri Gram-negativi che eliminano gli antibiotici prima che i farmaci possano funzionare. Un tipo di pompa di efflusso, che fino a poco tempo fa era stato studiato solo in parte, è stato recentemente modellato nella sua interezza e simulato utilizzando i supercomputer del Los Alamos National Laboratory. Le scoperte, pubblicato il 28 novembre in Rapporti scientifici , offrono una migliore comprensione dei movimenti e delle funzioni delle pompe di efflusso. Il lavoro sfrutta le ampie capacità di modellazione e di simulazione del supercalcolo del Laboratorio sviluppate a sostegno della sua missione di sicurezza nazionale.

Per questo studio, i ricercatori si sono concentrati sulle pompe di efflusso all'interno dei batteri Pseudomonas aeruginosa , che possono causare malattie gravi come polmonite e sepsi. In P. aeruginosa , il tipo di pompa principale è chiamato MexAB-OprM e composto da tre proteine:MexA, MexB e OprM.

"Questo è davvero, sistema veramente grande, circa un milione e mezzo di atomi, " ha affermato il biologo teorico del laboratorio Cesar A. López. La pompa MexAB-OprM comprende le membrane interne ed esterne presenti nei batteri Gram-negativi e collega l'interno della cellula e il periplasma (il compartimento tra entrambe le membrane) all'esterno della cellula. Tale connessione crea un percorso per le molecole di farmaco per uscire dalla cellula.

I supercomputer del Laboratorio sono stati in grado di eseguire le prime simulazioni atomistiche dell'intera pompa MexAB-OprM incorporata all'interno di un sistema a doppia membrana su una scala temporale di microsecondi.

I ricercatori hanno quindi utilizzato le simulazioni per studiare la dinamica della pompa assemblata e per capire come la funzionalità della pompa derivi da queste dinamiche. Le interazioni degli amminoacidi che stabilizzano il complesso tra MexA e OprM sono state anche convalidate in modo indipendente utilizzando una tecnica computazionale chiamata analisi della covariazione della sequenza dal biologo teorico di laboratorio Timothy Travers. Secondo Travers, "Questa è la prima volta che una tale tecnica basata sulla sequenza è stata applicata per la convalida incrociata dell'interfaccia di un complesso proteico costruito utilizzando simulazioni e microscopia crioelettronica".

L'applicazione di queste tecniche computazionali alla moltitudine di pompe di efflusso presenti in diversi agenti patogeni Gram-negativi dovrebbe consentire agli scienziati di chiarire se i meccanismi generali sono condivisi tra pompe diverse o sono specifici della pompa. Per esempio, forse le interazioni degli amminoacidi che stabilizzano la struttura della pompa potrebbero essere prese di mira dagli sforzi di sviluppo di farmaci per bloccare l'assemblaggio o la funzione della pompa, rendendo così nuovamente efficaci gli antibiotici attualmente defunti.