E se gli scienziati potessero sviluppare un antidolorifico a base di oppioidi che non crea dipendenza e ha effetti collaterali limitati?

Ciò è possibile sulla base delle nuove scoperte di un team internazionale di scienziati che includeva contributi dei migliori ricercatori dell'USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

Il team internazionale ha catturato la struttura cristallina del recettore oppioide kappa, fondamentale per fornire sollievo dal dolore, in azione sulla superficie delle cellule cerebrali umane. I ricercatori hanno fatto anche un'altra importante scoperta:un nuovo composto a base di oppioidi che, a differenza degli oppioidi attuali, attiva solo il recettore kappa degli oppioidi, alimentando la speranza che possano sviluppare un antidolorifico che non presenta rischi di dipendenza e, perciò, nessuna delle conseguenze devastanti e degli effetti collaterali che lo accompagnano.

I risultati sono stati pubblicati il ​​4 gennaio sulla rivista Cellula . Sono un esempio di come gli scienziati dell'USC Michelson Center collaborano con una serie di esperti in più discipline per condurre ricerche innovative, compresa la dipendenza da oppiacei.

Primo, non fare danni

L'attuale sfida che gli scienziati devono affrontare nella ricerca e nello sviluppo di farmaci è duplice:sviluppare nuove alternative per alleviare il dolore riducendo al minimo gli effetti collaterali. In mezzo a una crisi di dipendenza da oppiacei, questo è un compito arduo, ed è urgente. Più di 1 americano su 10 soffre di dolore cronico, secondo l'Istituto Superiore di Sanità. Allo stesso tempo, milioni di americani sono dipendenti dagli oppiacei.

Capitanato da ricercatori dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, il team di 24 scienziati di questo ultimo studio includeva tre scienziati dell'USC Michelson Center che sono tra i nomi più riconosciuti nella ricerca sui recettori speciali trovati sulla superficie del neurone:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov e Vsevolod "Seva" Katritch. Tutti e tre sono affiliati all'USC Dornsife College of Letters, Arti e Scienze.

I recettori accoppiati a proteine ​​G, trovato sulla superficie della membrana, sono i guardiani della comunicazione con le cellule e sono quindi il bersaglio designato della maggior parte delle terapie. La soluzione al dolore, la malattia e altre condizioni iniziano con la comprensione e la visione molto chiara della struttura dei recettori quando sono inattivi e quando sono attivi, interazione con un composto farmacologico.

Tipicamente, gli scienziati determinano la struttura dei recettori forzando le proteine ​​in un reticolo cristallino che poi espongono ai raggi X. Essenzialmente, vogliono creare un modello accurato del recettore quando interagisce e non interagisce con un composto farmacologico.

Però, questi recettori accoppiati a proteine ​​G sono difficili da catturare in uno stato stabilizzato con la cristallografia a raggi X tradizionale. Come bambini che si comportano male, sono molto dinamici, muoversi frequentemente e molto fragile. Ecco perché Stevens, Cherezov e Katritch hanno sviluppato alcune tecniche innovative per questa classe speciale di proteine ​​che hanno portato a una cristallografia più accurata.

A livello cellulare, il loro lavoro ha portato a una maggiore comprensione dei recettori e dei loro comportamenti. Da una prospettiva olistica, la loro ricerca sta spiegando come gli esseri umani rispondono ai farmaci. Per di più, hanno posto le basi per una nuova ondata di terapie mirate in modo molto più preciso rispetto ai loro predecessori per affrontare malattie e condizioni con meno effetti collaterali indesiderati.

Il potere del tre

Stevens è un biologo molecolare e chimico salutato come un pioniere nella risoluzione delle strutture dei recettori accoppiati a proteine ​​G. Ha sviluppato un metodo di sperimentazione noto come "cristallografia ad alto rendimento" in biologia strutturale, che utilizza la robotica, software di elaborazione e gestione dati, oltre a dispositivi e rilevatori per la manipolazione di liquidi per condurre milioni di test.

Cherezov è un biologo strutturale che ha sviluppato nuovi modi per radunare proteine ​​di membrana capricciose come i recettori accoppiati a proteine ​​G in cristalli ben educati. Usa lipidi simili a quelli che si trovano nelle membrane cellulari per formare una speciale "fase cubica". Questa tecnica assicura che i recettori si comportino come se non avessero mai lasciato la loro casa sulla membrana, anche se formano cristalli.

La tecnologia Lipidic Cubic Phase è stata applicata con successo alla maggior parte dei GPCR che sono stati risolti, compresa la precedente struttura del recettore oppioide kappa nel suo stato inattivo, secondo Cherezov. Aggiungendo un nanobody stabilizzante, i ricercatori sono in grado di catturare la struttura in uno stato completamente attivo, Egli ha detto.

Katritch, un biofisico e biologo computazionale, ha sviluppato modelli informatici delle interazioni dei recettori con i ligandi che attivano o inattivano i recettori. Ciò consente agli scienziati di testare rapidamente le interazioni del recettore con milioni di ligandi in un laboratorio virtuale, il suo computer, in modo che possano selezionare le molecole che hanno le proprietà terapeutiche più vantaggiose per ulteriori test.

Nel caso del recettore oppioide kappa, le sue analisi al computer hanno permesso agli scienziati di modificare la chimica dei ligandi in modo che alla fine hanno sviluppato ligandi che hanno colpito solo il recettore kappa degli oppioidi.

Attualmente, la maggior parte degli oppioidi si lega a diversi recettori oppioidi sulla membrana delle cellule cerebrali, che ha la sua parte di inconvenienti. Alleviano il dolore ma causano una serie di effetti collaterali, dalla nausea al torpore, stipsi, ansia, grave dipendenza, allucinazioni e persino morte per depressione respiratoria.

In questo studio, i modelli al computer hanno rivelato le formulazioni che creerebbero il legame più forte tra il ligando e il recettore kappa degli oppioidi senza influenzare altri recettori.

Katritch ha affermato che le ultime ricerche potrebbero aprire la strada a un'importante svolta nel settore dei farmaci.

"Abbiamo già trovato la struttura del recettore oppioide kappa inattivo molto utile per scoprire potenziali candidati per un nuovo antidolorifico, " disse Katritch. "Ora con la struttura del recettore attivo, abbiamo un modello per la progettazione di nuovi tipi di farmaci antidolorifici che non hanno effetti collaterali dirompenti per i pazienti e ridurrebbero l'onere che la dipendenza da oppiacei ha posto sulla società".