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I ricercatori della Sanford Burnham Prebys, guidati da Ze'ev Ronai, Ph.D., hanno dimostrato per la prima volta che l'inibizione di un enzima metabolico chiave uccide selettivamente le cellule di melanoma e blocca la crescita del tumore. Pubblicato in Biologia cellulare naturale , questi risultati potrebbero portare a una nuova classe di farmaci per il trattamento selettivo del melanoma, la forma più grave di cancro della pelle.
"Abbiamo scoperto che il melanoma è dipendente da un enzima chiamato GCDH", afferma Ronai, professore e direttore del Cancer Center di Sanford Burnham Prebys, designato dall'NCI. "Se inibiamo l'enzima, porta a cambiamenti in una proteina chiave, chiamata NRF2, che acquisisce la sua capacità di sopprimere il cancro. Ora, il nostro obiettivo è trovare un farmaco, o farmaci, che limitino l'attività del GCDH, potenzialmente nuove terapie per il melanoma ."
Poiché i tumori crescono rapidamente e richiedono molta nutrizione, i ricercatori hanno studiato i modi per far morire di fame le cellule tumorali. Per quanto promettente possa essere questo approccio, i risultati sono stati tutt'altro che stellari. Negata una fonte di cibo, i tumori invariabilmente ne trovano altre.
GCDH, che sta per Glutaril-CoA deidrogenasi, svolge un ruolo significativo nel metabolizzare la lisina e il triptofano, aminoacidi essenziali per la salute umana. Quando il laboratorio Ronai ha iniziato a interrogarsi su come le cellule di melanoma generano energia dalla lisina, hanno scoperto che GCDH era mission-critical.
"Le cellule del melanoma 'mangiano' lisina e triptofano per produrre energia", afferma Sachin Verma, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio Ronai e primo autore dello studio. "Tuttavia, sfruttare l'energia da questo percorso richiede che le cellule tumorali estinguano i rifiuti tossici prodotti durante questo processo. È un processo in sei fasi e pensavamo che le cellule avrebbero bisogno di tutti e sei gli enzimi. Ma si scopre che solo uno di questi enzimi è cruciale, GCDH. Le cellule di melanoma non possono sopravvivere senza la porzione GCDH del percorso".
Ulteriori esplorazioni hanno mostrato che l'inibizione del GCDH in un modello animale ha conferito a NRF2 proprietà di soppressione del cancro.
"Sappiamo da molto tempo che NRF2 può essere sia un driver che un soppressore del cancro", afferma Ronai. "Semplicemente non sapevamo come convertire NRF2 da un driver a una funzione di soppressore. Il nostro studio attuale identifica la risposta."
I ricercatori hanno anche scoperto che l'inibizione del GCDH era piuttosto selettiva per i tumori del melanoma. Sforzi simili nei tumori del polmone, della mammella e di altri non hanno avuto alcun impatto, probabilmente perché quei tumori possono essere dipendenti da altri enzimi.
Da un punto di vista terapeutico, lo studio rivela diverse opzioni possibili. Sebbene i modelli animali senza GCDH fossero sostanzialmente normali, non potevano tollerare una dieta ricca di proteine. Ciò è significativo perché anche i tumori di alcuni pazienti con melanoma hanno un basso contenuto di GCDH. Dato il ruolo dell'enzima nella lavorazione delle proteine, gli autori ritengono che i tumori poveri di GCDH possano anche essere vulnerabili agli alimenti ad alto contenuto proteico, creando un potenziale trattamento dietetico. Inoltre, la riduzione dei livelli di GCDH nei tumori può essere integrata con diete proteiche selezionate.
L'inibizione del GCDH mostra una significativa promessa terapeutica. Poiché le cellule normali senza GCDH sono per lo più inalterate, gli inibitori di GCDH sarebbero piuttosto specifici per le cellule di melanoma. Il laboratorio Ronai sta ora lavorando con gli scienziati del Conrad Prebys Center for Chemical Genomics di Sanford Burnham Prebys per identificare gli inibitori della GCDH a piccole molecole che potrebbero essere il punto di partenza per i futuri trattamenti del melanoma.
"Nello studio, abbiamo utilizzato approcci genetici per inibire GCDH, che forniscono la prova del concetto per cercare inibitori di piccole molecole", afferma Verma. "In effetti, stiamo attivamente cercando potenziali farmaci che potrebbero inibire il GCDH, che sarebbero candidati per nuove terapie per il melanoma". + Esplora ulteriormente
