L'accessibilità della cromatina predice il destino e le funzioni degli organi insieme alla trascrizione nel tubo intestinale primitivo. a, diagramma schematico per l'isolamento delle cellule endodermiche intestinali da topi E9.5 e scATAC-seq. b, grafico a dispersione unicellulare sotto la riduzione della dimensionalità UMAP che dimostra il raggruppamento e l'assegnazione degli organi delle cellule. L'assegnazione dell'organo viene condotta confrontando il punteggio genico dei geni marcatori noti degli organi. Ogni punto rappresenta una singola cella ed è colorato dal tipo di organo assegnato. Il modello di distribuzione spaziale degli organi sull'UMAP ricorda le effettive posizioni anatomiche degli organi nel diagramma di destra. Specifiche dell'organo dell'etichetta delle frecce nere. c, i picchi organo-specifici per ciascun cluster di organi in (b) sono valutati attraverso un'ontologia genica dei processi biologici, con i primi 10 processi di ciascun organo visualizzati. I termini GO sono ordinati in ordine crescente in base al tasso di falsa scoperta (FDR). La copertura del set rappresenta la frazione di tutti i geni nel set di test con l'annotazione. d, il diagramma di Sankey mostra la relazione tra l'etichettatura dell'organo basata sul gene marcatore e l'etichettatura dell'organo proiettata da scRNA-seq delle cellule dai dati scATAC-seq. e, i marcatori associati al lignaggio noti dimostrano modelli specifici dell'organo di accessibilità della cromatina (in alto) e di espressione normalizzata (in basso). Nei grafici a dispersione UMAP, le cellule sono colorate in base al punteggio genico del corrispondente gene marcatore. Nei box plot di espressione genica (N = 9101, su 7 organi in primo piano), i centri dei box rappresentano i valori mediani, i limiti inferiore e superiore dei box rappresentano il primo e il terzo quantile. I baffi si estendono ai valori minimo e massimo che non superano 1,5 × IQR dai valori mediani dei dati (dove IQR è l'intervallo interquartile). Credito:Comunicazioni sulla natura (2022). DOI:10.1038/s41467-022-30624-w
Una nuova scoperta della University of Virginia School of Medicine ha fatto luce su come si formano il nostro tratto digestivo, i polmoni e il fegato e questa scoperta potrebbe avere importanti implicazioni per la nostra comprensione del cancro.
Durante lo sviluppo nei mammiferi, lo stomaco, il colon, l'intestino, il pancreas, il fegato, i polmoni, l'esofago, la faringe (gola) e la tiroide si formano tutti da quello che viene chiamato un "tubo intestinale primitivo". Ma gli scienziati sono stati incerti su cosa spinga le cellule indistinguibili nel tubo intestinale a trasformarsi o "differenziarsi" nei vari organi. Come fa esattamente una cellula nel tubo intestinale a sapere che dovrebbe diventare parte del nostro polmone invece che parte del nostro stomaco?
Chongzhi Zang di UVA, Ph.D., e collaboratori hanno trovato risposte, rivelando come il materiale genetico chiamato cromatina interagisce con altri fattori per attivare e disattivare i geni per eseguire questa trasformazione essenziale.
"Lo sviluppo dell'intestino è un processo dinamico affascinante, dal quale possiamo imparare come lo stesso genoma può creare molti tipi diversi di cellule in organi diversi", ha affermato Zang, del Center for Public Health Genomics e UVA Cancer Center dell'UVA. "Sapevamo che i geni utilizzati in diversi organi avrebbero iniziato a mostrare alcune differenze nelle prime fasi dello sviluppo, ma questa è stata la prima volta che abbiamo scoperto come tali differenze fossero controllate dalla cromatina durante il processo di formazione degli organi".
Comprendere lo sviluppo degli organi
Zang e i suoi colleghi, compresi i collaboratori guidati da Tae-Hee Kim, Ph.D., dell'Università di Toronto in Canada, hanno utilizzato una tecnologia genomica all'avanguardia chiamata "ATAC-seq a cellula singola" per creare una "mappa" dettagliata di il pattern della cromatina cambia che avviene all'interno delle singole cellule nel tubo intestinale durante la formazione degli organi nei topi. In tal modo, hanno colmato molte lacune importanti nella nostra comprensione del processo di sviluppo degli organi nei mammiferi.
Il team ha scoperto che la cromatina mostra dinamiche diverse nelle cellule che diventano il fegato, ad esempio, rispetto alle cellule che diventano i polmoni. La cromatina interagisce con quelli che vengono chiamati "fattori di trascrizione" in una disposizione elegante che allena le cellule per i lavori importanti che sono destinate a svolgere.
Più avanti nello sviluppo, queste interazioni raffineranno ulteriormente gli organi emergenti, consentendo all'intestino, ad esempio, di suddividersi nell'intestino crasso e nell'intestino tenue.
È importante che questo complesso processo si svolga con precisione. I ricercatori hanno scoperto che gli errori possono avere conseguenze disastrose, interrompendo, ad esempio, il sano sviluppo del pancreas e dell'intestino nei topi di laboratorio. I cambiamenti drammatici osservati nel pancreas includevano la formazione di molte grandi strutture simili a cisti.
I ricercatori osservano che gli errori di "destino cellulare" si verificano nelle prime fasi del cancro del pancreas, portando a lesioni precancerose. Pertanto, la comprensione del processo di sviluppo degli organi e di cosa può andare storto potrebbe offrire importanti spunti sulla formazione di alcuni tumori cancerosi.
"Una migliore comprensione di come funzionano i geni nel genoma durante lo sviluppo degli organi può darci informazioni sui meccanismi alla base dell'inizio di molti tipi di cancro", ha detto Zang. "Utilizziamo tecnologie all'avanguardia per affrontare questi problemi complessi e crediamo che queste scoperte fondamentali, un passo alla volta, ispireranno un nuovo sviluppo terapeutico e andranno a beneficio dei malati di cancro in futuro."
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati su Nature Communications . + Esplora ulteriormente
