Nelle cellule tumorali, la perdita di hnRNPM innesca una risposta immunitaria all'interferone, suggerendo che questa proteina potrebbe essere promettente dal punto di vista clinico. I risultati appaiono in Molecular Cell.

"Sintetizzare una proteina è come mettere insieme le diverse parti di una macchina. Se durante il processo di assemblaggio, parti che non appartengono alla macchina vengono incorporate, il prodotto finale non svolgerebbe la sua funzione prevista, disturbando il normale funzionamento della cellula e potenzialmente portare a malattie", ha detto l'autore co-corrispondente Dr. Chonghui Cheng, professore del Lester and Sue Smith Breast Center, genetica molecolare e umana e biologia molecolare e cellulare al Baylor.

"Nonostante le numerose possibilità di tali errori, le cellule producono proteine ​​in modo estremamente accurato e preciso. Qui abbiamo studiato cosa aiuta le cellule a mantenere l'integrità di questo processo vitale."

Quando una cellula deve sintetizzare una proteina, inizia ricevendo le istruzioni dal gene corrispondente nel DNA. Immagina una collana con perline separate da pezzi vuoti del filo che le unisce come un'analogia con la molecola di DNA che trasporta le istruzioni per produrre una proteina.

Le sfere rappresentano gli esoni, i segmenti di una molecola di DNA contenente l'informazione che codifica per la proteina di interesse. Il filo tra le perline rappresenta gli introni, segmenti di DNA che separano gli esoni. Gli introni non codificano per la proteina stessa, ma aiutano a guidare il processo che regola l'espressione genetica.

Per produrre una proteina funzionale, la cellula prima trascrive le informazioni sul DNA contenute negli esoni e negli introni in una molecola di pre-mRNA. Continuando con l'analogia, la cellula forma una collana di pre-mRNA con perline (esoni) intervallate da fili (introni). Successivamente, dalla collana di pre-mRNA, la cellula crea una collana di mRNA unendo insieme le perline, lasciando fuori il filo (introni) nel mezzo. Questo mRNA viene infine tradotto in una proteina funzionale.

I ricercatori hanno studiato il modo in cui le cellule prevengono gli errori che potrebbero verificarsi durante la fase in cui gli esoni vengono uniti insieme, il che potrebbe portare a molecole di mRNA anomale. Hanno esaminato i siti di giunzione, i segmenti che segnano la posizione per la giunzione degli esoni.

Siti di pseudo giunzione e giunzione criptica

"Il genoma umano ha introni che sono significativamente più lunghi degli esoni. Questi lunghi introni contengono numerosi piccoli segmenti, chiamati siti pseudo-splice, che sono molto simili ai noti siti di splice corretti", ha detto Cheng, membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer di Baylor. Centro. "Se durante la sintesi proteica vengono utilizzati siti pseudo di giunzione invece dei siti di giunzione corretti, l'mRNA risultante conterrà le istruzioni errate, lo splicing criptico, che potrebbero alterare la normale funzione cellulare."

I ricercatori hanno scoperto che, nonostante la presenza di molti siti di pseudo-giunzione, lo splicing dell'RNA avviene in modo accurato e preciso grazie alla proteina legante l'RNA hnRNPM. Lo hanno scoperto sviluppando una pipeline bioinformatica che crea sequenze criptiche da set di dati di sequenze di RNA.

"Abbiamo scoperto che hnRNPM si lega preferenzialmente agli introni nelle regioni contenenti siti di pseudo giunzione", ha detto il primo autore, il dottor Rong Zheng, uno studente laureato nel laboratorio di Cheng mentre stava lavorando a questo progetto. "Il loro legame impedisce o blocca l'uso di questi siti di giunzione durante la sintesi di molecole di RNA, prevenendo lo splicing criptico e quindi mantenendo l'integrità del processo."

Il team ha anche scoperto che in assenza di hnRNPM, lo splicing criptico può formare RNA a doppio filamento (dsRNA), noto per innescare risposte immunitarie all'interferone.

"I tumori con un basso hnRNPM mostrano un aumento dello splicing criptico, delle risposte immunitarie all'interferone e dell'infiltrazione immunitaria", ha detto Cheng. "Questa scoperta suggerisce che l'inibizione dell'hnRNPM o il miglioramento dello splicing degli esoni criptici che formano dsRNA potrebbero rappresentare metodi innovativi per attivare l'immunità nei pazienti affetti da cancro."