AlphaFold2, un sistema di intelligenza artificiale che prevede le strutture proteiche, ha permesso agli scienziati di identificare ed evocare un numero quasi infinito di candidati farmacologici per il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici. Tuttavia studi recenti hanno messo in dubbio l'accuratezza di AlphaFold2 nel modellare i siti di legame dei ligandi, le aree delle proteine ​​dove i farmaci si attaccano e iniziano a segnalare all'interno delle cellule per provocare un effetto terapeutico, nonché i possibili effetti collaterali.

In un nuovo articolo, Bryan Roth, MD, Ph.D., il Distinguished Professor di Farmacologia Michael Hooker e direttore del Programma di Screening sui Farmaci Psicoattivi del NIMH presso la School of Medicine dell'Università della Carolina del Nord, e colleghi della UCSF, Stanford e Harvard hanno determinato che AlphaFold2 può produrre risultati accurati per le strutture leganti i ligandi, anche quando la tecnologia non ha nulla da cui partire. I loro risultati sono stati pubblicati su Science .

"I nostri risultati suggeriscono che le strutture AF2 possono essere utili per la scoperta di farmaci", ha affermato Roth, autore senior che ha un incarico congiunto presso la UNC Eshelman School of Pharmacy. "Con un numero quasi infinito di possibilità per creare farmaci che raggiungano l'obiettivo prefissato per curare una malattia, questo tipo di strumento di intelligenza artificiale può essere inestimabile."

AlphaFold2 e modellazione futura

Proprio come le previsioni del tempo o le previsioni del mercato azionario, AlphaFold2 funziona attingendo da un enorme database di proteine ​​conosciute per creare modelli di strutture proteiche. Quindi, può simulare il modo in cui diversi composti molecolari (come i candidati farmaci) si inseriscono nei siti di legame della proteina e producono gli effetti desiderati. I ricercatori possono utilizzare le combinazioni risultanti per comprendere meglio le interazioni proteiche e creare nuovi farmaci candidati.

Per determinare l’accuratezza di AlphaFold2, i ricercatori hanno dovuto confrontare i risultati di uno studio retrospettivo con quelli di uno studio prospettico. Uno studio retrospettivo coinvolge i ricercatori che alimentano i composti del software di previsione che già sanno legarsi al recettore. Invece, uno studio prospettico richiede che i ricercatori utilizzino la tecnologia come una nuova lavagna e quindi forniscano alla piattaforma di intelligenza artificiale informazioni sui composti che possono o meno interagire con il recettore.

I ricercatori hanno utilizzato due proteine, sigma-2 e 5-HT2A, per lo studio. Queste proteine, che appartengono a due diverse famiglie di proteine, sono importanti nella comunicazione cellulare e sono state implicate in condizioni neuropsichiatriche come il morbo di Alzheimer e la schizofrenia.

Il recettore della serotonina 5-HT2A è anche il bersaglio principale dei farmaci psichedelici che si dimostrano promettenti nel trattamento di un gran numero di disturbi neuropsichiatrici.

Roth e colleghi hanno selezionato queste proteine ​​perché AlphaFold2 non aveva informazioni precedenti su sigma-2 e 5-HT2A o sui composti che potrebbero legarsi ad essi. In sostanza, alla tecnologia sono state fornite due proteine ​​per le quali non era stata addestrata, fornendo ai ricercatori una "tabula rasa".

Innanzitutto, i ricercatori hanno alimentato il sistema AlphaFold con le strutture proteiche per sigma-2 e 5-HT2A, creando un modello di previsione. I ricercatori hanno quindi avuto accesso ai modelli fisici delle due proteine ​​che sono stati prodotti utilizzando complesse tecniche di microscopia e cristallografia a raggi X. Con la semplice pressione di un pulsante, fino a 1,6 miliardi di potenziali farmaci sono stati indirizzati ai modelli sperimentali e ai modelli AlphaFold2. È interessante notare che ogni modello ha avuto un risultato diverso per il farmaco candidato.

Percentuale di risultati positivi

Nonostante i modelli abbiano risultati diversi, mostrano grandi promesse per la scoperta di farmaci. I ricercatori hanno determinato che la percentuale di composti che effettivamente alteravano l’attività proteica per ciascuno dei modelli era di circa il 50% e il 20% rispettivamente per il recettore sigma-2 e per i recettori 5-HT2A. Un risultato superiore al 5% è eccezionale.

Delle centinaia di milioni di potenziali combinazioni, il 54% delle interazioni farmaco-proteina utilizzando i modelli di proteina sigma-2 AlphaFold2 sono state attivate con successo attraverso un candidato farmaco legato. Il modello sperimentale per sigma-2 ha prodotto risultati simili con un tasso di successo del 51%.

"Questo lavoro sarebbe impossibile senza la collaborazione tra diversi esperti di spicco dell'UCSF, Stanford, Harvard e UNC-Chapel Hill", ha affermato Roth. "In futuro testeremo se questi risultati potrebbero essere applicabili ad altri target terapeutici e classi target."