La sorgente luminosa coerente Linac, o LCLS, che si trova presso lo SLAC National Accelerator Laboratory del DOE in California, rivela le dinamiche strutturali di atomi e molecole attraverso istantanee di raggi X fornite da un acceleratore lineare su scale temporali ultraveloci.

Con il lancio dell'aggiornamento LLCS-II lo scorso anno, il numero massimo di istantanee aumenterà da 120 impulsi al secondo a 1 milione di impulsi al secondo, fornendo così un nuovo potente strumento per l'indagine scientifica. Ciò significa anche che i ricercatori produrranno quantità molto maggiori di dati da analizzare.

Frontier, il supercomputer scientifico più potente del mondo, è stato lanciato nel 2022 presso l'Oak Ridge National Laboratory del DOE nel Tennessee. Essendo il primo sistema di classe exascale, capace di un quintilione o più di calcoli al secondo, esegue simulazioni di scala e risoluzione senza precedenti.

Nell'ambito dell'IRI, un team di ORNL e SLAC sta creando un portale dati che consentirà a Frontier di elaborare i risultati degli esperimenti condotti da LCLS-II. Gli scienziati e gli utenti di LCLS sfrutteranno la potenza di calcolo di ORNL per studiare i propri dati, condurre simulazioni e informare più rapidamente gli esperimenti in corso, il tutto all'interno di un quadro senza soluzione di continuità.

Gli sviluppatori dietro questo flusso di lavoro sinergico mirano a renderlo una tabella di marcia per future collaborazioni scientifiche presso le strutture del DOE e delineano questo flusso di lavoro in un articolo pubblicato su Current Opinion in Structural Biology . Tra gli autori figurano i ricercatori Sandra Mous, Fred Poitevin e Mark Hunter dello SLAC e Dilip Asthagiri e Tom Beck dell'ORNL.

"È davvero un periodo entusiasmante di rapida crescita simultanea di strutture sperimentali come LCLS-II e calcolo a esascala con Frontier. Il nostro articolo riassume i recenti progressi sperimentali e di simulazione negli studi a livello atomico della dinamica biomolecolare e presenta una visione per l'integrazione di questi sviluppi, " ha affermato Beck, capo sezione dell'impegno scientifico presso il Centro nazionale per le scienze computazionali del DOE presso l'ORNL.

La collaborazione è nata dalle discussioni tra Beck e Hunter sulla missione comune dei loro laboratori di affrontare la "grande" scienza e su come mettere in comune le proprie risorse.

"Abbiamo questi straordinari supercomputer in linea, a partire da ORNL, e il nuovo acceleratore lineare superconduttore ad alta frequenza di impulsi presso LCLS sarà trasformativo in termini di tipo di dati che saremo in grado di raccogliere. È difficile acquisire questi dati, ma ora disponiamo di un'elaborazione su scala in grado di tenerne traccia.

"Se si accoppiano questi due, la visione che stiamo cercando di mostrare è che questa combinazione sarà trasformativa per la bioscienza e altre scienze che vanno avanti", ha affermato Hunter, scienziato senior presso LCLS e capo del dipartimento di scienze biologiche.

Quando l’LCLS originale iniziò ad operare nel 2009, presentò una tecnologia innovativa per studiare le disposizioni atomiche di molecole come proteine ​​o acidi nucleici:laser a elettroni liberi a raggi X o XFEL. Rispetto ai metodi precedenti che utilizzavano sorgenti di luce di sincrotrone, gli XFEL aumentano significativamente la luminosità, quindi vengono utilizzati molti più fotoni di raggi X per sondare il campione.

Inoltre, questi raggi X vengono inviati sotto forma di impulsi di luce laser che durano solo poche decine di femtosecondi e questo è molto più compresso nel tempo rispetto ad altre fonti luminose.

Sebbene i raggi X forniscano la risoluzione spaziale per capire dove si trovano gli atomi nello spazio, sono anche radiazioni ionizzanti, quindi sono intrinsecamente dannosi per le stesse strutture che gli scienziati stanno cercando di comprendere. Più lunga è l'esposizione, maggiore sarà il danno arrecato al campione.

"Storicamente, tutte queste determinazioni strutturali erano una gara. Riesci a ottenere le informazioni di cui hai bisogno con una risoluzione spaziale sufficientemente elevata per dargli un senso prima di degradare quel campione con i raggi X al punto in cui non è più rappresentativo?" " ha detto Hunter.

"LCLS ha fatto sì che tutti i raggi X si manifestassero più velocemente di quanto la molecola potesse reagire, e così la corsa tra la raccolta di informazioni e il danneggiamento della struttura è stata interrotta:il campione non può essere danneggiato nel tempo necessario a un singolo LCLS arriva il polso."

Grazie alla capacità di LCLS-II di acquisire rapidamente molte più istantanee a raggi X di un campione, potrebbe essere in grado di catturare eventi rari che altrimenti non sarebbero osservabili.

"Ci sono stati molto importanti di breve durata in biologia, che sfortunatamente in questo momento non sempre riusciamo a catturare a causa della loro durata limitata", ha affermato Mous, uno scienziato associato dello SLAC e autore principale dell'articolo del team.

"Ma con LLCS-II, potremmo davvero essere in grado di scattare molte più istantanee, permettendoci di osservare questi rari eventi e ottenere una comprensione molto migliore delle dinamiche e dei meccanismi delle biomolecole."

In un tipico esperimento, l'LCLS originale poteva trasmettere ai campioni 120 impulsi di raggi X al secondo, generando così circa 120 immagini al secondo, o da 1 a 10 gigabyte di dati di immagine al secondo, il tutto gestito dall'infrastruttura informatica interna di SLAC. .

Con le capacità ampliate del nuovo acceleratore lineare superconduttore, può potenzialmente inviare 1 milione di impulsi di raggi X al secondo ai campioni, creando così fino a 1 terabyte di dati di immagine al secondo.

"Si tratta di almeno 1.000 volte quello che facciamo oggi, quindi con la quantità di dati con cui siamo abituati a gestire durante la settimana, ora dobbiamo farlo entro un'ora. E non possiamo più farlo a livello locale. Ci sarà si tratterà di momenti in cui dovremo spedire i dati in un posto dove possiamo effettivamente studiarli, altrimenti li perderemo," ha affermato Poitevin, scienziato della divisione Data Systems della LCLS.

Poitevin guida lo sviluppo degli strumenti di calcolo per l'infrastruttura dati di LCLS, inclusa l'interfaccia di programmazione dell'applicazione per il nuovo portale dati, che ha iniziato i test all'inizio di quest'anno sul supercomputer di ORNL della generazione precedente, Summit.

Sia Summit che Frontier sono gestiti dall'Oak Ridge Leadership Computing Facility, che è una struttura utente del DOE Office of Science situata presso ORNL. Al progetto è stato assegnato tempo di calcolo su Summit attraverso il programma SummitPLUS del DOE, che estende il funzionamento del supercomputer fino all'ottobre 2024 con 108 progetti che coprono l'intera gamma della ricerca scientifica.

"Con l'elevata capacità di ripetizione del nuovo acceleratore lineare, gli esperimenti stanno ora procedendo a un ritmo molto più rapido. Dobbiamo fornire feedback che saranno utili agli utenti e non possiamo permetterci di aspettare una settimana perché l'esperimento potrebbe durare solo pochi giorni", ha detto Poitevin.

"Dobbiamo chiudere il cerchio tra l'analisi e il controllo dell'esperimento. Come possiamo portare i risultati della nostra analisi in tutto il paese e poi riportare le informazioni necessarie giusto in tempo per prendere le giuste decisioni?"

Questo è il punto nel nuovo flusso di lavoro in cui entrano in gioco gli scienziati biomedici computazionali senior Asthagiri e Beck. Come parte del gruppo Advanced Computing for Life Sciences and Engineering di ORNL, Asthagiri è specializzato in simulazioni biomolecolari.

La potenza di calcolo di Frontier gli consentirà di sviluppare metodi computazionali con dati LLCS-II che consentiranno di inviare rapidamente informazioni tempestive agli scienziati dello SLAC.

"La corrispondenza quasi uno a uno tra gli esperimenti XFEL e le simulazioni di dinamica molecolare apre possibilità interessanti", ha affermato Asthagiri.

"Ad esempio, le simulazioni forniscono informazioni sulla risposta delle macromolecole alle diverse condizioni esterne, e questo può essere sondato negli esperimenti. Allo stesso modo, cercare di catturare gli stati conformazionali visti sperimentalmente può informare i modelli di simulazione."

LLCLS-II è attualmente in fase di messa in servizio, ma Hunter stima che le indagini biologiche dello strumento aumenteranno tra circa tre anni e nel frattempo il team utilizzerà il portale dati dell'ORNL per diversi progetti.

Grazie alla capacità notevolmente migliorata di LCLS-II di catturare una vasta gamma di movimenti molecolari e all'analisi dei dati di Frontier, Hunter è fiducioso dell'impatto del progetto sulla scienza. Acquisire una nuova comprensione della dinamica strutturale delle proteine ​​potrebbe accelerare lo sviluppo di bersagli farmacologici, ad esempio, o portare all'identificazione di molecole associate a una malattia che potrebbe essere curabile con un particolare farmaco.

"Può aprire la strada a un modo completamente nuovo di provare a progettare terapie. Ogni diverso punto temporale di una biomolecola potrebbe essere farmacologicamente indipendente se si capisse che aspetto ha questa molecola o si sapesse cosa sta facendo", ha detto Hunter.

"Oppure, se dovessi dedicarti alla biologia sintetica o alle applicazioni bioindustriali, forse comprendere alcune parti delle fluttuazioni di queste molecole potrebbe aiutarti a progettare un catalizzatore migliore."

Realizzare tali scoperte scientifiche richiede una stretta integrazione tra strutture specializzate e Hunter attribuisce la coesione dei team all'IRI.

"Abbiamo bisogno che l'IRI sostenga tutto questo perché ciò accada perché tali collaborazioni non funzioneranno se tutte le strutture parlano una lingua diversa. E penso che ciò che l'IRI porta è questo linguaggio comune che dobbiamo costruire", ha detto.

Ulteriori informazioni: Sandra Mous et al, La biologia strutturale nell'era dei laser a elettroni liberi a raggi X e del calcolo a esascala, Opinione attuale in biologia strutturale (2024). DOI:10.1016/j.sbi.2024.102808

Fornito da Oak Ridge National Laboratory