Diversi fattori contribuiscono all’instabilità genomica nelle cellule tumorali:
- Difetti nei meccanismi di riparazione del DNA:le cellule tumorali presentano spesso difetti nei percorsi di riparazione del DNA, che sono responsabili della correzione degli errori che si verificano durante la replicazione del DNA e altri processi cellulari. Questi difetti possono portare all’accumulo di danni al DNA non riparati, aumentando il rischio di mutazioni e altre alterazioni genetiche.
- Disfunzione dei telomeri:i telomeri sono sequenze di DNA specializzate che proteggono le estremità dei cromosomi. Nelle cellule normali, i telomeri si accorciano ad ogni divisione cellulare, portando infine alla senescenza cellulare o all'apoptosi (morte cellulare programmata). Tuttavia, le cellule tumorali possono aggirare questo processo attraverso meccanismi come l’attivazione della telomerasi, consentendo loro di dividersi indefinitamente e accumulare mutazioni genetiche.
- Instabilità cromosomica:le cellule tumorali presentano frequentemente instabilità cromosomica, caratterizzata da un numero anomalo di cromosomi o da riarrangiamenti strutturali all'interno dei cromosomi. Questi cambiamenti possono derivare da errori durante la mitosi o la meiosi, i processi di divisione cellulare che assicurano un’accurata distribuzione del materiale genetico alle cellule figlie.
- Stress da replicazione:le cellule tumorali spesso sperimentano stress da replicazione, che si verifica quando il meccanismo di replicazione del DNA incontra difficoltà nel sintetizzare il DNA. Lo stress replicativo può portare alla formazione di rotture del doppio filamento del DNA e altri danni al DNA, contribuendo all’instabilità genomica.
- Attivazione degli oncogeni:l'attivazione di alcuni oncogeni, come quelli che codificano per le proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, nella segnalazione dei fattori di crescita e nella risposta al danno del DNA, può promuovere l'instabilità genomica. Questi oncogeni possono interrompere i normali processi cellulari, portando ad un aumento del danno al DNA e ad una compromissione della riparazione del DNA.
L’instabilità genomica nelle cellule tumorali consente l’acquisizione di mutazioni vantaggiose che guidano la crescita del tumore, l’invasione, la metastasi e la resistenza alla terapia. Contribuisce anche all’eterogeneità osservata all’interno dei tumori, dove diverse sottopopolazioni di cellule tumorali possono presentare alterazioni genetiche distinte. Comprendere i meccanismi alla base dell’instabilità genomica nel cancro è fondamentale per sviluppare strategie volte a colpire ed eliminare le cellule tumorali risparmiando le cellule normali.
