Newswise – STONY BROOK, NY, 14 dicembre 2022 — Ogni volta che una cellula si divide, il genoma deve essere duplicato con precisione per garantire che ogni nuova cellula abbia un set completo di istruzioni genetiche. Questo processo cruciale, noto come replicazione del DNA, richiede un sofisticato macchinario molecolare in grado di svolgere il doppio filamento di DNA, separare i due filamenti e copiarli ciascuno per produrre due copie identiche della molecola di DNA originale.
Una delle proteine chiave coinvolte nella replicazione del DNA è l'elicasi replicativa, un enzima che agisce come un motore molecolare per svolgere la doppia elica del DNA. Comprendere la struttura e il meccanismo delle elicasi è essenziale per svelare le complessità della replicazione del DNA e per identificare potenziali bersagli per l'intervento terapeutico in varie malattie, come il cancro e le infezioni virali.
In un recente studio pubblicato sulla rivista Nature Structural &Molecular Biology, un team di scienziati della Stony Brook University e della University of Massachusetts Medical School, guidati dai professori Stephen Leffak e James Berger, ha compiuto progressi significativi nella comprensione di come funziona l'elicasi replicativa . Utilizzando la microscopia crioelettronica avanzata (crio-EM), hanno determinato la struttura ad alta risoluzione dell'elicasi replicativa del Bacillus subtilis in complesso con un substrato di DNA.
La struttura rivela che l'elicasi ha una forma unica a "artiglio di granchio", con due domini che si uniscono per afferrare il DNA e separare i due filamenti. La conformazione ad artiglio di granchio consente all'elicasi di circondare il substrato del DNA, fornendo una piattaforma stabile per lo svolgimento della doppia elica.
"Questa struttura fornisce un quadro chiaro di come l'elicasi lega e svolge il DNA", ha affermato Stephen Leffak, professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Cellulare della Stony Brook University. "Questo è un passo importante verso la comprensione di come funziona l'elicasi replicativa e come potrebbe essere presa di mira per un intervento terapeutico".
Inoltre, i ricercatori hanno identificato un meccanismo regolatore chiave che controlla l'attività dell'elicasi. Hanno dimostrato che l'elicasi può adottare due distinte conformazioni, una conformazione "aperta" che le permette di legarsi al DNA e una conformazione "autoinibita" che mantiene l'elicasi inattiva. Il passaggio tra queste due conformazioni è controllato da una piccola proteina regolatrice chiamata proteina legante il DNA a filamento singolo (SSB).
"La conformazione autoinibita agisce come un meccanismo di sicurezza che impedisce all'elicasi di svolgere prematuramente il DNA", ha spiegato James Berger, professore di biochimica e farmacologia molecolare presso la University of Massachusetts Medical School. "La proteina SSB agisce come una chiave che sblocca l'elicasi, permettendole di legarsi al DNA e avviare il processo di replicazione."
Questi risultati forniscono nuove informazioni sui meccanismi molecolari della replicazione del DNA e rivelano potenziali bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci che potrebbero inibire l’attività dell’elicasi e interferire con la replicazione del DNA nei microrganismi patogeni o nelle cellule tumorali.
Il gruppo di ricerca sta ora lavorando per studiare ulteriormente la struttura e la funzione dell'elicasi replicativa e per capire come interagisce con altre proteine coinvolte nella replicazione del DNA. Questa ricerca potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie associate a difetti di replicazione o disregolazione del DNA.
Informazioni sulla Stony Brook University
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