I lisosomi sono organelli legati alla membrana che contengono enzimi idrolitici che scompongono una varietà di molecole, tra cui proteine, lipidi e carboidrati. I lisosomi sono essenziali per il mantenimento dell'omeostasi cellulare, ma possono anche essere pericolosi se si rompono, rilasciando il loro contenuto nel citoplasma. Per evitare ciò, le cellule dispongono di una serie di meccanismi per garantire che i lisosomi danneggiati vengano rapidamente identificati e rimossi.
Uno dei meccanismi più importanti per selezionare i lisosomi danneggiati per l'eliminazione è il processo di ubiquitinazione. L'ubiquitina è una piccola proteina che può essere attaccata ad altre proteine per contrassegnarle per la degradazione. Quando un lisosoma è danneggiato, le ubiquitina ligasi vengono reclutate nel sito del danno e attaccano le molecole di ubiquitina alla membrana lisosomiale. Questo contrassegna il lisosoma per il riconoscimento da parte dei recettori dell'autofagia, che sono proteine che si legano all'ubiquitina e prendono di mira il lisosoma per la consegna all'autofagosoma, una vescicola a doppia membrana che si fonde con il lisosoma per rilasciare il suo contenuto per la degradazione.
In uno studio recente, i ricercatori dell’Università della California, a San Francisco, hanno utilizzato tag molecolari per tracciare il destino dei lisosomi danneggiati nelle cellule. Hanno scoperto che l’ubiquitinazione non è l’unico meccanismo in grado di contrassegnare i lisosomi danneggiati per l’eliminazione. Hanno inoltre identificato una serie di altri tag molecolari che possono essere utilizzati per selezionare i lisosomi danneggiati, tra cui:
* HMGB1: HMGB1 è una proteina che viene rilasciata dal nucleo quando le cellule sono stressate. HMGB1 può legarsi alla membrana lisosomiale e reclutare i recettori dell'autofagia.
* LC3: LC3 è una proteina coinvolta nella formazione dell'autofagosoma. LC3 può anche legarsi alla membrana lisosomiale e reclutare recettori per l'autofagia.
* pag.62: p62 è una proteina coinvolta nell'aggregazione delle proteine danneggiate. p62 può legarsi alla membrana lisosomiale e reclutare recettori per l'autofagia.
I ricercatori hanno scoperto che queste etichette molecolari lavorano insieme per garantire che i lisosomi danneggiati vengano rapidamente identificati e rimossi dalle cellule. Questo processo è essenziale per mantenere l’omeostasi cellulare e prevenire lo sviluppo di malattie da accumulo lisosomiale.
Implicazioni per le malattie da accumulo lisosomiale
Le malattie da accumulo lisosomiale sono un gruppo di malattie genetiche causate da mutazioni nei geni che codificano per le proteine coinvolte nella funzione lisosomiale. Queste mutazioni portano all’accumulo di materiale non digerito nei lisosomi, che può danneggiare cellule e tessuti. Le malattie da accumulo lisosomiale sono spesso fatali e attualmente non esiste una cura.
La ricerca sopra descritta fornisce nuove informazioni sui meccanismi utilizzati dalle cellule per selezionare e rimuovere i lisosomi danneggiati. Questa conoscenza potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per le malattie da accumulo lisosomiale. Ad esempio, potrebbe essere possibile sviluppare farmaci che inibiscano l’ubiquitinazione dei lisosomi o che blocchino il legame dei recettori dell’autofagia ai lisosomi. Questi farmaci potrebbero aiutare a prevenire l’accumulo di materiale non digerito nei lisosomi e a rallentare la progressione delle malattie da accumulo lisosomiale.
