La loro ricerca, pubblicata sulla prestigiosa rivista Molecular Cell, descrive in dettaglio il processo mai visto prima con cui il virus prende il controllo dei macchinari delle cellule polmonari, ne dirotta le funzioni e le usa per replicarsi, causando infine danni estesi e la morte cellulare.
I ricercatori sapevano da lavori precedenti che il virus utilizza il meccanismo di una cellula umana, chiamato reticolo endoplasmatico (ER), per creare copie di se stesso. Nelle cellule sane, l’ER produce anche proteine e lipidi (grassi) necessari alla cellula. Tuttavia, non era chiaro come il virus riuscisse a prendere il controllo del pronto soccorso – in sostanza “dirottandolo” – non era chiaro.
Il team, guidato da Pei-Yong Shi, PhD, professore e presidente del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare presso la McGovern Medical School dell'UTHealth Houston, e co-guidato da Juan Jose Buey-Ramos, PhD, professore di virologia presso Dipartimento di Malattie Infettive dell’MD Anderson, ha utilizzato immagini all’avanguardia e altre tecniche per tracciare l’intero ciclo di vita del virus in tempo reale all’interno delle cellule polmonari.
Hanno scoperto che il virus induce la formazione di strutture specializzate della membrana dell’ER, chiamate sferule. Queste sferule diventano il fulcro e l’epicentro dell’infezione virale, dove vengono prodotte le proteine virali e vengono assemblate nuove copie del virus.
"Utilizzando la microscopia avanzata e la microscopia ottica ed elettronica correlativa, abbiamo scoperto che il virus riprogramma la membrana dell'ER, costringendo la cellula a produrre queste sferule uniche, che agiscono come mini fabbriche per facilitare un'efficiente replicazione virale", ha detto Shi, l'autore corrispondente. "È stato sorprendente vedere la notevole efficienza e velocità con cui il virus prende il controllo del pronto soccorso e lo trasforma nel suo centro di replicazione primario."
Le sferule si formano attorno a due proteine virali, chiamate nsp6 e nsp7. Queste proteine sono essenziali per la replicazione virale e, se inibite in esperimenti precedenti, compromettono gravemente la replicazione virale.
I ricercatori hanno anche osservato che all’interno delle sferule si accumula un eccesso di sfingomielina, un tipo di lipide. Anche se il team non comprende ancora appieno il ruolo della sfingomielina, è noto che modula la curvatura e la fluidità della membrana ed è essenziale per la formazione di molte piccole "vescicole di trasporto" che germogliano dalle sferule. Queste vescicole trasportano l’RNA virale appena assemblato nelle cellule non infette vicine, pronte per ricominciare il processo.
"La notevole trasformazione che abbiamo osservato dell'ER in sferule non è stata segnalata per altri virus. Questa usurpazione e trasformazione senza precedenti dell'ER ospite, insieme alla presenza di sfingomielina, potrebbero potenzialmente essere presi di mira per un intervento terapeutico", ha detto Shi.
Sono necessari ulteriori studi per comprendere il ruolo preciso delle sferule e della sfingomielina nella replicazione virale. Tuttavia, questo lavoro fornisce nuove informazioni fondamentali sulla patogenesi virale e sui potenziali bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali.
