I risultati sono descritti nel numero del 10 maggio 2018 della rivista _Cell_.
"La cosa veramente entusiasmante di questa scoperta è che spiega perché la RNA polimerasi RNA-dipendente è così inefficiente", ha affermato la professoressa associata TSRI Erica Ollmann Saphire. "Ora che conosciamo le basi molecolari di questa inefficienza, possiamo immaginare di progettare farmaci per sfruttare questa debolezza e fermare del tutto la replicazione del virus RNA."
I virus RNA, che includono virus influenzali, virus Ebola e virus Zika, dirottano il macchinario molecolare di una cellula per creare copie di se stessi. Così facendo, producono migliaia di copie che non sono del tutto identiche.
Questa imprecisione è cruciale per la sopravvivenza dei virus a RNA, ha detto Saphire, perché consente loro di evolversi rapidamente. Inoltre impedisce alle persone di acquisire l’immunità permanente contro molti di essi, come l’influenza.
Il team ha fatto questa scoperta utilizzando la microscopia crioelettronica per catturare immagini del meccanismo molecolare in azione. Hanno visto che il motore della RNA polimerasi RNA-dipendente è incline allo stallo.
Quando il motore si ferma, si ferma per alcuni secondi finché un'altra molecola non lo stacca e gli consente di continuare a muoversi. Questo "tiro alla fune molecolare" spiega l'inefficienza del processo di replicazione.
Saphire e i suoi colleghi hanno anche scoperto che il motore molecolare è regolato da due dita di zinco, che sono piccole strutture proteiche che si legano agli atomi di zinco.
"Se si muta geneticamente uno dei dita di zinco, il motore va in overdrive e il processo di replicazione accelera notevolmente", ha detto Saphire. "Quindi le dita di zinco agiscono come freni per la replicazione, il che suggerisce che potrebbero essere un bersaglio attraente per nuovi farmaci."
I ricercatori ritengono che i farmaci per bloccare i regolatori zinc finger dei virus a RNA potrebbero essere trattamenti efficaci per un’ampia varietà di questi agenti patogeni.
"Non penso che potremmo colpire tutti i virus RNA con un singolo farmaco, ma potremmo essere in grado di colpire famiglie di virus con un particolare inibitore", ha detto Saphire. "Sarebbe un passo importante verso lo sviluppo di farmaci antivirali ad ampio spettro che potrebbero salvare vite umane e ridurre la minaccia di pandemie".
Oltre a Saphire, gli autori dell'articolo "Struttura Cryo-EM della RNA polimerasi RNA-dipendente del virus Ebola" includono il primo autore Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson e Daniel I. Soukup del TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson e Christopher B. Burd del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas; Matthew T. Dougherty e David W. Heinz dell'Università della Pennsylvania; e Karissa A. Johnson e Pei-Yong Shi dell'Università del Texas Medical Branch.
La ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health (sovvenzioni R01 AI121966, R01 AI120694 e R37 AI106547), dalla Welch Foundation, dalla Defense Threat Reduction Agency e dal Texas A&M Institute for Pre-Pandemic Preparedness.
