Gli oppioidi sono da tempo uno strumento importante nel mondo della gestione del dolore, ma gli effetti collaterali di questi farmaci - dalla dipendenza e insufficienza respiratoria a forte prurito e vertigini, può essere travolgente. Gli scienziati hanno cercato di capire come si verificano questi effetti collaterali in modo da poter creare meglio, antidolorifici meno problematici.
Nuove scoperte pubblicate sulla rivista Natura chimica biologia dagli scienziati della UNC School of Medicine mostrano che MRGRPX2, una proteina recettore sulla superficie dei mastociti, può innescare la risposta del sistema immunitario che porta al prurito associato ad alcuni oppioidi.
Kate Lansu, il primo coautore del documento e uno studente laureato nel laboratorio di Bryan Roth, dottore, dottorato di ricerca, spiega come funziona questo processo.
"I recettori nei mastociti - parte del sistema immunitario - rispondono a un segnale di attivazione e rilasciano fattori infiammatori come l'istamina, in un processo chiamato degranulazione, " ha detto. "Quando ciò accade, altre cellule vengono reclutate nel sito di infiammazione per eliminare l'infezione. Questa risposta è importante anche per cose come le allergie. E questo è ciò che si presenta come prurito."
"Anche i farmaci oppioidi sono stati collegati alla degranulazione, ma era attraverso un meccanismo sconosciuto. Riteniamo che i nostri dati potrebbero potenzialmente spiegare perché la degranulazione si verifica come effetto collaterale dei ligandi degli oppioidi (morfina e altri farmaci), qualcosa che è noto ma non ben compreso."
I risultati sono significativi non solo perché offrono una potenziale spiegazione per il prurito indotto da oppioidi, ma anche perché i dati suggeriscono un modo per caratterizzare la funzione del recettore orfano MRGRPX2.
Attualmente ci sono circa 120 recettori orfani nell'uomo. Sono "orfani" perché, anche se sappiamo che esistono, non sappiamo ancora cosa fanno. Il laboratorio Roth esamina questi recettori contro migliaia di piccole molecole per scoprire cosa potrebbe attivarli. Questo processo prevede una combinazione di screening fisico e modellazione computazionale.
"Iniziamo con i dati di screening fisico per darci un'idea di quali tipi di molecole interagiscono con il recettore, " Ha detto Lansu. "Lavorando su MRGRPX2, ho proiettato verso le 7, 000 molecole, e quei dati ci hanno dato un'idea di come potrebbe essere il sito di legame. Una volta che quell'immagine provvisoria era a posto, siamo stati in grado di utilizzare strumenti di calcolo per creare un modello più preciso del sito."
La modellazione al computer, eseguita dal co-primo autore Joel Karpiak, uno studente laureato presso l'Università della California a San Francisco, testato 3,7 milioni di modelli per la potenziale interazione con il recettore.
"E ci sono molti più tipi di prodotti chimici diversi di quelli che potrei fare a mano in un test, " disse Lansu.
I dati fisici combinati con i modelli computazionali hanno permesso ai ricercatori di creare una sonda chimica progettata per interagire in modo specifico con MRGRPX2. Questo nuovo strumento ha permesso di ottenere una comprensione più precisa degli effetti di questo recettore senza il rumore di altri recettori. Un oppioide potrebbe attivare il recettore orfano, ma potrebbe anche attivare altri recettori con cui interagisce.
Immagina di provare a ricreare uno spartito musicale ascoltando un'orchestra che esegue un brano musicale. "Senti l'intero ensemble suonare e potresti pensare 'questo è molto commovente' ma potrebbe non spiegare molto su come si ottiene quell'effetto, " disse Lansu. "Ma se tu avessi uno strumento che ti permettesse di isolare solo le trombe, Per esempio, potrebbe insegnarti qualcosa su come quella parte contribuisce al tutto, qualcosa che potresti non essere in grado di sentire altrimenti".
Capire cosa fa scattare la risposta del prurito potrebbe aiutare i farmacologi a sviluppare un antagonista per questo recettore per ridurre l'effetto collaterale del prurito. In altri casi, i medici potrebbero voler indurre il rilascio di istamina, aumentando così la risposta immunitaria, come nel caso degli adiuvanti vaccinali, dove una maggiore risposta immunitaria può migliorare l'immunità. Questi risultati suggeriscono che potrebbe esserci un modo per farlo in modo selettivo.
I ricercatori ora si sposteranno su altri orfani. Ci sono quattro recettori nella stessa famiglia di MRGRPX2, e Lansu spera di trovare sonde chimiche in grado di interagire con ognuna di esse.
Ha anche sottolineato che un lavoro come questo non sarebbe possibile senza la collaborazione di un'ampia varietà di specialisti.
"Questo tipo di lavoro parla dell'importanza delle scienze collaborative perché hai la modellazione, ci sono farmacologi che fanno esperimenti in vitro e chimici che apportano modifiche graduali alla molecola. E tutti questi specialisti che lavorano insieme rendono possibili risultati come questi".
