Una nuova strategia per la progettazione di ligandi può consentire reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate da metalli che sono indispensabili per lo sviluppo di farmaci, secondo uno studio pubblicato su Chimica della natura . Sulla base di sottili differenze tra i parametri del ligando, I ricercatori di Princeton hanno sviluppato un modello predittivo per il successo di una nuova reazione di cross-coupling catalizzata da Ni.

La diffusa adozione di accoppiamenti incrociati catalizzati da Pd, che è stato riconosciuto con il Premio Nobel, è stato guidato in gran parte dall'ampio sviluppo di ligandi, molecole di supporto attaccate al centro Pd. I chimici hanno tentato di utilizzare questi stessi ligandi per accoppiamenti incrociati promossi dal fratello più economico di Pd, Ni, con risultati limitati.

Ora, gli scienziati del laboratorio Doyle hanno scoperto una classe di ligandi in grado di accedere a nuova reattività per il Ni. Questi ligandi, chiamate fosfine, ha permesso l'accoppiamento di acetali con arilborossine per formare strutture preziose nella chimica medicinale note come eteri benzilici.

Data la struttura unica delle molecole, il team ha deciso di parametrizzare le dimensioni dei ligandi e le proprietà elettroniche, che possono influenzare la resa affollando o spingendo le molecole fuori dal centro del metallo per accelerare le reazioni di formazione del legame.

I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che due parametri dimensionali del ligando, angolo del cono e volume sepolto, che sono tipicamente equiparati in letteratura hanno avuto effetti distinti e pronunciati sulla reazione. "È la prima volta che vediamo questa divergenza tra quei parametri, " ha detto l'autore corrispondente Abigail Doyle, professore associato di chimica alla Princeton University.

L'angolo del cono misura l'angolo percorso da un cono immaginario che racchiude il gruppo ligando attaccato, mentre il volume sepolto è il volume percentuale di una sfera occupata da un ligando. Il volume sepolto è la misura più recente e utile per ligandi come i carbeni N-eterociclici per i quali non è possibile calcolare l'angolo del cono.

In poche parole, l'angolo del cono funziona bene per misurare ligandi distanti mentre il volume sepolto va bene per ligandi che si trovano nelle vicinanze, ha detto Kevin Wu, uno studente laureato nel laboratorio di Doyle e primo autore della carta.

Wu ha testato la reazione catalizzata dal Ni con più di una dozzina di ligandi della fosfina. Utilizzando le rese di reazione risultanti e i parametri dimensionali calcolati, ha sviluppato un modello di regressione dei parametri del ligando per correlare i rendimenti previsti ai rendimenti misurati.

Hanno trovato rese di reazione più elevate per ligandi con ingombro sterico remoto, cioè molecole con gruppi voluminosi posizionati lontano dal centro metallico. La loro scoperta potrebbe aiutare a spiegare perché i ligandi progettati per il Pd non sono così efficaci sull'atomo di Ni più piccolo, che ha lunghezze di legame metallo-fosfina più brevi.

Usando il loro modello, il team ha calcolato la resa per tre ligandi e ha scoperto che due delle loro previsioni si avvicinavano alla resa effettiva della reazione. Hanno anche dimostrato rese da buone a elevate per una gamma di accoppiamenti incrociati che formano etere benzilico.

Nel futuro, i ricercatori sperano di migliorare i metodi per calcolare i parametri che attualmente assumono le conformazioni a più bassa energia dei ligandi invece della loro realtà dinamica. Vogliono anche applicare ulteriormente modelli per scoprire le correlazioni tra i parametri del ligando e l'attività delle fasi elementari nel meccanismo catalitico.

"È stato davvero soddisfacente che la parametrizzazione ci abbia permesso di confermare la nostra ipotesi sui ligandi, " disse Wu.