In un recente articolo pubblicato su Journal of Biological Chemistry Yuna Ayala, dottorato di ricerca, assistente professore di biochimica e biologia molecolare presso la Saint Louis University, e il suo team di ricerca ha fatto progressi nella comprensione di come una proteina provoca l'accumulo di placche dannose in malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e una forma di demenza chiamata degenerazione lobare frontotemporale.

Ayala e il suo studio di laboratorio TDP-43, una proteina che si lega all'RNA e svolge un ruolo nell'espressione genica. Nel 2006, i ricercatori hanno scoperto che il TDP-43 era la caratteristica principale di disturbi neurologici come la SLA e la demenza frontotemporale.

TDP-43 è un'importante proteina legata alla sopravvivenza cellulare, metabolismo e funzione che è stata conservata dall'evoluzione negli animali dalle mosche all'uomo. Senza TDP-43, gli scienziati vedono gli animali sviluppare difetti locomotori e accorciare la durata della vita. I topi privi di questa proteina non sopravvivono oltre lo stadio embrionale. Regola molti geni e controlla l'elaborazione dell'RNA messaggero.

Quando TDP-43 si accumula nelle cellule, provoca l'accumulo di placca dannosa; questo è un segno distintivo della SLA e della degenerazione lobare frontotemporale. È presente anche in altri tipi di malattie neurodegenerative, compreso il morbo di Alzheimer.

Malattie devastanti

La SLA è una malattia ad esordio tardivo; l'età media alla diagnosi è 55 anni. Una malattia devastante senza cura, la maggior parte delle persone muore entro due-cinque anni dalla diagnosi. La SLA uccide i motoneuroni nel cervello e nelle cellule del midollo spinale, causando una mancanza di connettività ai muscoli e atrofia muscolare. Colpisce anche i neuroni della lingua e degli arti.

Oltre alla SLA, TDP-43 si trova nei casi di demenza frontotemporale, un tipo di demenza che è distinto dalla malattia di Alzheimer. Dove i malati di Alzheimer sviluppano problemi di memoria, quelli con demenza frontotemporale perdono l'inibizione e subiscono un graduale declino della capacità comportamentale e di parola.

TDP-43 è anche legato a disturbi neurodegenerativi minori e, in una recente scoperta, è presente in molti malati di Alzheimer, anche. Sebbene la connessione con l'Alzheimer non sia ancora stata compresa, gli scienziati ipotizzano che il TDP-43 possa essere una patologia secondaria o un marker del morbo di Alzheimer.

Tra tutti questi disturbi neurodegenerativi c'è un fattore comune:sono caratterizzati dall'accumulo irreversibile di placche. Una proteina o un insieme di aggregati proteici, causando la formazione di placca. E, gli scienziati sanno che nella SLA e nella demenza frontotemporale, la proteina aggregante è TDP-43.

Dentro le nostre cellule:cosa sta facendo TDP-43?

Ayala e il suo team miravano a saperne di più su come funziona il TDP-43 all'interno delle cellule. La prima domanda dei ricercatori è una questione di equilibrio. TDP-43 è una proteina indispensabile che deve accumularsi affinché si verifichino processi cellulari vitali. Troppo, anche se, e l'aggregazione proteica provoca la formazione di placche.

"Vogliamo conoscere il processo di equilibrio proteico, come le cellule sane mantengono l'equilibrio, come le proteine ​​si aggregano e quali condizioni promuovono o limitano le aggregazioni, " ha detto Ayala. "La maggior parte di noi va in giro con il nostro TDP-43 che funziona bene. Quando non funziona bene? Quali sono queste condizioni? E, quali sono le funzioni veramente importanti di TDP-43 che si verificano nelle cellule, funzioni che senza di esse causerebbero la degenerazione dei neuroni?

"E, infine vogliamo saperne di più sulla posizione in cui TDP-43 si accumula all'interno della cella. Nei nuclei, la cellula recluta la proteina in organelli o focolai necessari per la normale espressione genica e la sopravvivenza cellulare.

"Volevamo capire come è regolato l'assemblaggio in questi organelli. Per TDP-43 e altre proteine ​​leganti l'RNA, si sa ben poco di quando si formeranno, quanti si formeranno e quanto saranno grandi. Come controlli le dimensioni di queste cose?"

Il team SLU ha deciso di vedere se la fosforilazione - uno dei modi più comuni in cui le proteine ​​sono regolate - può essere responsabile della gestione dell'attività, posizione e quanto strettamente si lega la proteina. Gli scienziati sanno che quando stressano le cellule in un certo modo, attivano una risposta allo shock termico, innescando la fosforilazione. Ayala ha usato questa procedura per vedere se la fosforilazione era coinvolta nelle azioni di TDP-43.

"La risposta allo shock termico è la prima condizione di stress che altererà il metabolismo cellulare mai scoperta, e si trova in organismi che vanno dal lievito all'uomo. L'idea è che quando si aumenta la temperatura delle celle, le cellule hanno una risposta simile in molte creature. Questo è il segnale che innesca molti cambiamenti cellulari inclusa la fosforilazione di alcune proteine.

"Quello che abbiamo scoperto è che c'è una chinasi specifica, l'enzima che andrà ad aggiungere la fosforilazione, al lavoro. Traduce il segnale, interno o esterno, alla cella. Questo enzima si chiama MEK ed è una chinasi davvero importante che è stata studiata per molti anni. È coinvolto nel cancro. Ma una delle nuove scoperte è che è anche coinvolto nell'equilibrio proteico nelle cellule".

Ayala e il suo team hanno scoperto che questa chinasi, MEK, fosforila a due residui.

"Siamo stati felici di aver identificato questo segnale, " Ha detto Ayala. "E 'stato bello trovare questo. Può volerci molto tempo per trovarlo."

Prossimo, i ricercatori volevano sapere se la fosforilazione stava influenzando le funzioni delle proteine, e hanno scoperto che regola la capacità di controllare l'elaborazione.

"Ha fatto andare il TDP-43 in uno scompartimento dove prima non c'era, " Ha detto Ayala. "Potrebbe essere coinvolto nella regolazione di un tipo di RNA che non sapevamo fosse regolato e potrebbe essere molto importante per il metabolismo cellulare.

"Ora vogliamo capire cosa ci fa in questo compartimento, la sua funzione specifica e come si traduce in SLA e demenza".

All'orizzonte:diagnosi migliori e nuove cure

Ayala è incoraggiata dai progressi compiuti dal suo team nella comprensione dei processi sottostanti che scatenano queste malattie neurodegenerative. E, spera che questo lavoro ponga le basi per studi che potrebbero essere in grado di sfruttare questi risultati per sviluppare nuove cure.

"Avevamo indizi che puntavano in questa direzione. Avevi delle mutazioni e avevi questo compartimento. Ora, Penso che dobbiamo capire come queste due cose convergono per capire come avviene la SLA. Questo è un posto critico in cui guardare, per esaminare la funzione di quello specifico organello che è affetto da questa malattia".

"Potremmo essere in grado di utilizzare quel percorso della chinasi come obiettivo per sviluppare farmaci che renderanno il TDP-43 più felice, prevenire le malattie e prevenire l'aggregazione di altre proteine. Quindi penso che questo lavoro ci aiuterà davvero a capire cosa porta allo sviluppo della SLA e della demenza, per aiutarci a conoscere le principali cause di neurotossicità in queste cellule. Potrebbe aiutarci a testare terapie contro la malattia e ad adattare alcuni dei farmaci già disponibili".

"MEK è studiato molto per il cancro, quindi potremmo avere un vantaggio. I ricercatori hanno già sviluppato molecole per inibire MEK, quindi potenzialmente potremmo usare quell'arsenale già esistente."

Oltre a nuove cure, la diagnosi stessa di malattie neurodegenerative può essere difficile, e può essere difficile per i medici distinguere una demenza dall'altra. È solo negli esami post mortem che i medici possono vedere le proteine ​​e le forme distintive che contraddistinguono le malattie specifiche. Ayala e il suo team credono che la loro ricerca sia promettente non solo per le cure ma anche per buoni metodi diagnostici, alla diagnosi precoce e più accurata.