I ricercatori del dipartimento di biochimica dell'Università del Wisconsin-Madison hanno scoperto che una pompa cellulare nota per spostare farmaci come gli antibiotici fuori dai batteri di E. coli ha il potenziale per portarli dentro, aprendo nuove linee di ricerca nella lotta ai batteri.

La scoperta potrebbe riscrivere quasi 50 anni di riflessione su come questi tipi di trasportatori funzionano nella cellula.

Le cellule devono introdurre e rimuovere materiali diversi per sopravvivere. Per realizzare questo, utilizzano diverse proteine ​​di trasporto nelle loro membrane cellulari, la maggior parte dei quali è alimentata da quella che viene chiamata la forza motrice del protone. La forza motrice protonica è diretta verso l'interno della cellula nei batteri, il che significa che i protoni vogliono naturalmente entrare nella cellula dall'esterno e farlo se c'è un percorso per loro. Questi trasportatori consentono il movimento misurato dei protoni nella cellula e in cambio di protoni che si muovono dentro, le molecole di farmaco vengono espulse.

Si è pensato a lungo che questo scambio accoppiato di protoni (dentro) e farmaci (fuori) da parte del trasportatore fosse molto stretto. Però, in uno studio pubblicato oggi (7 novembre, 2017) sulla rivista Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , La professoressa di biochimica della UW-Madison Katherine Henzler-Wildman e i collaboratori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno scoperto che per il piccolo trasportatore di resistenza multifarmaco di E. coli, chiamato EmrE, i movimenti di protoni e farmaci non sono così strettamente accoppiati. Questo trasportatore può effettivamente anche spostare farmaci e protoni attraverso la membrana nella stessa direzione, così come la direzione opposta, introducendo l'opzione di spostare le molecole sia dentro che fuori dalla cellula.

Questo piccolo dettaglio ha grandi implicazioni, dicono i ricercatori. I modelli che gli scienziati hanno usato per quasi 50 anni per visualizzare come funzionano questi trasportatori non tengono conto dei nuovi dati. Significa anche che potrebbe essere possibile pompare farmaci nella cellula.

"Le implicazioni a lungo termine sono che questo trasportatore multifarmaco è reversibile, " Dice Henzler-Wildman. "Quindi, invece di pompare farmaci per conferire resistenza, hai la possibilità di usarlo per pompare farmaci per uccidere i batteri. L'ingresso di droga è un grosso problema, quindi questa è una nuova area da esplorare."

Aggiunge che questo studio e il suo lavoro precedente suggeriscono che manipolando le condizioni ambientali o il farmaco stesso, i ricercatori potrebbero essere in grado di controllare non solo la velocità del trasporto ma anche la sua direzione, almeno nelle provette in laboratorio. Cercare di confermarlo nei batteri è uno dei prossimi passi della loro ricerca, lei dice.

"Abbiamo iniziato con una domanda scientifica di base su 'come funzionano questi trasportatori?' e sono incappato in questa direzione davvero traslazionale, " dice. "Le persone hanno cercato di prendere di mira questo tipo di pompe per fermare la resistenza agli antibiotici per rendere gli antibiotici che abbiamo già di nuovo efficaci. Ciò suggerisce che potresti essere in grado non solo di fermarlo, ma effettivamente di utilizzare queste pompe per guidare i farmaci nella cellula come un nuovo meccanismo di ingresso dei farmaci".

Questo particolare trasportatore si trova in molti batteri. Sorprendentemente, gli scienziati non conoscono ancora la sua reale funzione nella cellula. Mentre pompa gli antibiotici, non è il principale trasportatore che aiuta E. coli nella resistenza agli antibiotici, ed è possibile che abbia altri scopi ancora da scoprire. Hanno scoperto solo che trasporta un gran numero di molecole dai coloranti agli antibiotici.

"I batteri sono costantemente in guerra tra loro, quindi forse ha un ruolo nella resistenza ai farmaci, " dice Henzler-Wildman. "Ma potrebbe anche trasportare qualcos'altro che non abbiamo testato, o forse funziona con la resistenza al pH. Non l'abbiamo ancora ristretto".

Tradizionalmente, il modello utilizzato per descrivere questo trasportatore era il "modello di puro scambio, "che richiedeva il rigoroso, movimento irreggimentato di protoni e farmaco in direzioni opposte. Però, la realtà di questo processo segue il mantra di "la vita è disordinata".

Henzler-Wildman propone un nuovo modello chiamato "modello di libero scambio, " dove le combinazioni e la direzione del trasporto sono molto più flessibili con molte più opzioni di quanto si pensasse in precedenza. Hanno usato i dati della risonanza magnetica per visualizzare questi movimenti specifici e precedentemente sconosciuti del trasportatore. Quindi hanno studiato come risponde esattamente il trasportatore nella provetta quando , Per esempio, è esposto ad antibiotici, per confermare che funziona come le strutture hanno mostrato.

"Dover rielaborare il modello ed essenzialmente riscrivere il libro di testo su ciò che sapevamo sui trasportatori cambierà davvero il nostro modo di pensare, " Dice. "In realtà insegnerò questo articolo nel nostro corso di laurea introduttivo perché è una bella storia di come avere un modello nella tua testa può limitare il tuo pensiero e i tuoi esperimenti e ti mancano davvero le cose importanti".