I farmaci a base di anticorpi sono stati a lungo un pilastro del trattamento per molte condizioni, soprattutto cancro e malattie autoimmuni, ma potrebbe esserci ancora spazio per migliorare queste terapie. Uno studio A*STAR ha scoperto che le modifiche a una parte degli anticorpi spesso trascurate dagli ingegneri proteici e dalle aziende farmaceutiche possono avere effetti drammatici sul legame del bersaglio e sulla resa produttiva.
Un anticorpo è costituito da quattro catene polipeptidiche:due catene "pesanti" formano la forma a Y della molecola, e due catene "leggere" siedono accanto a loro. Ad oggi, la maggior parte delle tecniche di modifica nella progettazione di anticorpi terapeutici si è concentrata sulle catene pesanti. Le catene leggere erano generalmente considerate meno importanti, anche se è stato dimostrato che sono anche coinvolti nel legame di molecole bersaglio, e che le regioni "quadro" delle catene leggere forniscono un supporto strutturale per consentire il contatto con il bersaglio.
Per valutare l'importanza della catena leggera nelle prestazioni anticorpali, un team guidato da Samuel Ken-En Gan dell'A*STAR Bioinformatics Institute e del p53 Laboratory ha eliminato due aminoacidi nella regione della struttura della catena leggera di trastuzumab, un farmaco anticorpale per il trattamento del cancro al seno, venduto con il marchio Herceptin. O la cancellazione da sola, i ricercatori hanno scoperto, ha portato a una riduzione della secrezione di anticorpi da un sistema di coltura cellulare ricombinante, sebbene non abbia influito gravemente sulla capacità di trastuzumab di legarsi al suo bersaglio, una proteina chiamata recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (Her2). Elimina entrambi gli amminoacidi, però, e sia la produzione di anticorpi che il legame con Her2 sono diminuiti significativamente.
Modellazione strutturale ed esperimenti condotti dai membri del laboratorio di prodotti e sviluppo di anticorpi di Gan, compresi i co-primi autori Chinh Tran-To Su e Wei-Li Ling, hanno rivelato che le delezioni hanno compromesso l'interazione tra trastuzumab e una proteina utilizzata per la purificazione degli anticorpi. Questo spiega la riduzione del rendimento, mentre la diminuzione dell'affinità per Her2 spiega perché le delezioni ostacolano anche le prestazioni degli anticorpi.
"Questo studio mostra che la catena leggera e le sue regioni strutturali possono avere un impatto sui fattori chiave di un buon anticorpo terapeutico, anche in siti che non sono noti per essere direttamente coinvolti nel legame o nella purificazione, " lui dice.
Sebbene questi risultati iniziali dimostrino solo le conseguenze negative dell'alterazione della catena leggera di un anticorpo, Gan e la sua squadra, in lavori non ancora pubblicati, hanno anche trovato modi per migliorare sia la produzione che il legame del bersaglio attraverso altre modifiche della catena leggera. "Questo è solo il primo di una serie di articoli del mio laboratorio che mostrano che dobbiamo considerare l'anticorpo nel suo insieme e non solo come una somma di parti diverse, " dice Gan.
