Mutazioni su un singolo gene, il gene dell'huntingtina, sono la causa della malattia di Huntington. Conducono a una forma errata della proteina corrispondente. Con l'aiuto della microscopia crioelettronica, i ricercatori dell'Istituto Max Planck di biochimica di Martinsried e dell'Università di Ulm hanno ora decodificato l'immagine tridimensionale, struttura molecolare della proteina huntingtina umana sana. Ciò consente ora la sua analisi funzionale. Una migliore comprensione della struttura e della funzione della proteina huntingtina potrebbe contribuire allo sviluppo di nuovi metodi di trattamento in futuro.

La malattia di Huntington inizia spesso con disturbi emotivi ed è caratterizzata da movimenti muscolari involontari e perdita di capacità mentali. Fino ad oggi, la malattia neurologica è una delle malattie ereditarie ancora incurabili e fatali. La proteina HTT, chiamato anche huntingtina, svolge un ruolo centrale nella malattia di Huntington. Da 25 anni è noto che le mutazioni del gene huntingtina, che è il progetto per la stessa proteina, causare la malattia di Huntington.

Sebbene i ricercatori ci abbiano lavorato per molti anni, ci sono ancora molti ostacoli da superare. Ora Rubén Fernández-Busnadiego dell'Istituto di biochimica Max Planck e Stefan Kochanek, capo del dipartimento di terapia genica presso l'ospedale universitario di Ulm, sono riusciti a decodificare il molecolare, struttura tridimensionale della proteina huntingtina.

Stefan Kochanek e il suo team lavorano da molto tempo alla produzione e alla purificazione dell'huntingtina. Cosa ha impedito un'analisi dettagliata della proteina negli ultimi decenni? Fernández-Busnadiego, un esperto in criomicroscopia elettronica, menziona due fattori principali:"Prima di tutto, La microscopia crioelettronica è stata ottimizzata solo negli ultimi anni per esaminare le strutture proteiche con una risoluzione quasi molecolare. La seconda ragione è che la proteina huntingtina è molto flessibile nella sua struttura. Proprio adesso, abbiamo trovato una soluzione anche per questo problema." Durante l'analisi, le immagini della proteina vengono prese da diverse prospettive al microscopio. La struttura molecolare tridimensionale può essere calcolata dal gran numero di immagini risultanti. Per questo, la proteina deve essere sempre nella stessa conformazione. Fernández-Busnadiego spiega:"Sarebbe simile a una persona fotografata al buio. Se la persona non sta ferma per un po', l'inquadratura sarà sfocata."

Per avere un quadro chiaro, i ricercatori del laboratorio di Kochanek hanno cercato altre proteine ​​che interagiscono con l'huntingtina e la stabilizzano. Ha funzionato per la proteina HAP40. "Huntingtin in connessione con HAP40 è stabilizzato in una particolare conformazione. Pertanto, media su molte immagini, siamo riusciti a ricavare la struttura tridimensionale, " disse Kochanek. "Se rimaniamo nell'analogia della foto al buio, quindi la proteina funge da sedia per la persona fotografata. Seduto su di esso, la persona si muove molto meno e l'immagine è molto più nitida a parità di tempo di esposizione, " aggiunge Fernández-Busnadiego.

"Sebbene sappiamo da tempo che la mutazione del gene dell'huntingtina ha gravi conseguenze, sappiamo ancora relativamente poco sulla funzione e sui compiti della proteina sana, " spiega Kochanek. Le proteine ​​sono le macchine molecolari della cellula. Per svolgere i loro compiti versatili, hanno una certa struttura tridimensionale, simile a un componente specifico di una macchina. "Ora che conosciamo l'esatta struttura dell'huntingtina, possiamo studiare ulteriormente quali aree dell'huntingtina sono particolarmente importanti e come altre proteine ​​cooperano funzionalmente con l'huntingtina. In questo modo si potrebbe dedurre che le strutture siano mirate terapeuticamente da alcuni farmaci».

Proprio adesso, c'è molto da fare nella ricerca sulla malattia di Huntington. Grande speranza è rivolta a un metodo, che silenzia il gene huntingtina con i cosiddetti oligonucleotidi antisenso per il trattamento della malattia di Huntington. Queste piccole molecole riducono la formazione di proteine ​​huntingtina nelle cellule, ma il farmaco non è in grado di distinguere tra la proteina huntingtina normale e quella patologicamente alterata. Anche per questo motivo, è importante saperne di più sulla funzione della proteina huntingtina sana. Kochanek guarda al futuro con fiducia:"La struttura decodificata ci farà fare un grande passo avanti".

"Gli studi sul trattamento con oligonucleotidi antisenso sono attualmente condotti solo in pochissime cliniche. La clinica universitaria neurologica di Ulm guida i test sui farmaci per la Germania. Alcuni degli oligonucleotidi antisenso attualmente esaminati riducono sia la formazione della proteina huntingtina normale che quella mutata, mentre altri cercano prevalentemente di abbassare l'huntingtina alterata. Attualmente non è chiaro se una parziale inibizione della formazione della normale proteina huntingtina abbia degli svantaggi e sia tollerata senza effetti collaterali indesiderati. Questo è un altro motivo per cui è importante saperne di più sulla normale funzione della proteina huntingtina. A tal fine, lo studio darà un contributo importante, " dice Bernhard Landwehrmeyer, il Direttore dell'Ambulatorio di Huntington del Dipartimento di Neurologia presso l'University Medical Center Ulm.