I derivati del lumiracoxib sono stati sintetizzati per comprendere il contributo dei diversi gruppi chimici alla tossicità. I composti sono stati testati su cellule epatiche umane, e anche con e senza la presenza di glutatione (GSH, un antiossidante), nei microsomi epatici umani (HLM). Modifiche alla stabilità del composto (tramite formazione di prodotti ossidati, -OH), reattività chimica, e la formazione di metaboliti sono stati osservati e alludono al meccanismo per causare tossicità. Credito:Ho Han Kiat, pubblicato in Ricerca chimica in tossicologia , 2016.
Gli scienziati farmaceutici del NUS hanno scoperto i meccanismi coinvolti quando piccole modifiche chimiche a determinati farmaci possono causare danni invece di migliorare il trattamento.
Il processo di progettazione di farmaci per migliorare le attività terapeutiche comporta l'applicazione di piccoli cambiamenti chimici alle molecole dei farmaci. Però, è un fatto meno noto che le stesse alterazioni possono peggiorare la tossicità dei farmaci come effetto indesiderato. Ciò significa che questi farmaci, modificato per migliorare il trattamento, può invece essere indesiderabile per il paziente.
Un gruppo di ricerca guidato dal Prof HO Han Kiat del Dipartimento di Farmacia, NUS ha scoperto i meccanismi coinvolti quando modifiche chimiche minori come una singola sostituzione di un piccolo gruppo alogeno o alchilico (gruppi funzionali nelle strutture chimiche) di farmaci alterano il profilo di tossicità dei farmaci. Le modifiche chimiche possono far sì che il farmaco abbia effetti sia benefici che avversi sui pazienti. In determinate situazioni, questi due effetti possono essere dissociati l'uno dall'altro. Comprendendo i meccanismi specifici che contribuiscono alla tossicità, gli scienziati farmaceutici possono modificare la struttura chimica in modo da sviluppare farmaci più efficaci e sicuri.
Utilizzando esperimenti in vitro con cellule epatiche umane, il team ha scoperto che modifiche chimiche minori possono influenzare la stabilità dei composti farmaceutici poiché questi alterano la generazione di metaboliti reattivi. Molti dei metaboliti risultanti possono interrompere le normali funzioni delle proteine, DNA e altre molecole biologiche.
Il professor Ho Han Kiat con il suo gruppo di ricerca studia i meccanismi coinvolti quando vengono apportate piccole modifiche chimiche ai farmaci. Credito:Università Nazionale di Singapore
Nell'ambito della ricerca, il team ha utilizzato un paio di farmaci antinfiammatori, diclofenac e lumiracoxib, che differiscono minimamente in termini di struttura, ma mostrano profonde differenze in termini di tossicità. Il diclofenac è un antidolorifico relativamente sicuro ancora oggi ampiamente utilizzato, mentre lumiracoxib è stato ritirato dal mercato a causa della grave tossicità epatica. Sono stati sintetizzati e valutati anche molti altri composti con piccoli cambiamenti chimici per il loro potenziale di causare tossicità e per il modo in cui possono essere metabolizzati in modo diverso nelle cellule epatiche.
Il professor Ho ha detto, "I risultati della ricerca mostrano che è importante esaminare il potenziale impatto tossicologico quando si apportano lievi modifiche chimiche ai farmaci. Fornisce anche una metodologia per guidare il lavoro futuro in altri composti".
