Gli oppioidi alleviano il dolore, ma può causare insufficienza respiratoria e morte per sovradosaggio. I farmaci antipsicotici possono aiutare le persone a far fronte alle malattie mentali, ma gli spasmi muscolari possono essere un effetto collaterale debilitante. E se potessimo progettare farmaci che mantengano i loro tratti desiderabili con meno svantaggi preoccupanti?

Ron Dror, professore associato di informatica a Stanford, ha guidato un gruppo di ricerca internazionale il cui studio – pubblicato il 2 maggio in Natura – combina simulazioni al computer con esperimenti di laboratorio per esplorare proprio questo. Il team si è concentrato sui percorsi molecolari all'interno delle cellule che controllano sia gli effetti positivi che quelli negativi di circa la metà di tutti i farmaci comuni.

Le proteine ​​in questione, noti come recettori accoppiati a proteine ​​G o GPCR, sedersi all'esterno delle celle, in attesa di segnali biochimici che dicano alle cellule come comportarsi. Questi segnali sono normalmente molecole biologiche che circolano nel sangue, ma può includere anche molti farmaci. Quando uno di questi segnali si aggancia a un GPCR, dà il via a una serie di cambiamenti molecolari all'interno della cellula che controllano un'ampia gamma di funzioni:attivazione o disattivazione dei geni, dire, o bloccando l'attività di altre proteine.

Il documento Nature si concentra in particolare sulla relazione tra GPCR e una famiglia di molecole chiamate arrestine, che sono tra le proteine ​​attivate dai GPCR. Questa interazione innesca gli effetti benefici di molti farmaci, ma provoca anche effetti collaterali dannosi per gli altri.

"Vogliamo il bene senza il male:farmaci più efficaci con meno effetti collaterali pericolosi, "Dor ha detto. "Per i GPCR, che spesso si riduce al fatto che il farmaco induca o meno il GPCR a stimolare l'arresto".

Danze molecolari

I ricercatori sanno da tempo che i GPCR hanno due parti:una più completa, nucleo più rotondo e un lungo, coda stretta. Il pensiero era che la coda fosse responsabile dell'attivazione dell'arresto.

Il team di Dror ha ribaltato questa ipotesi sviluppando modelli informatici sufficientemente sofisticati da simulare molte diverse possibili interazioni tra GPCR e arrestine. Questi modelli hanno mostrato che le arrestine possono essere stimolate sia dal nucleo che dalla coda.

"Questo è vero anche se il nucleo e la coda GPCR si legano a interfacce completamente diverse sull'arresto, "Drore ha detto, "e il nucleo e la coda insieme possono attivare l'arresto ancora di più."

Il team ha confermato diversi risultati computazionali attraverso esperimenti eseguiti nel laboratorio di Martha Sommer, un biologo molecolare con Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer aveva creato molecole di arrestina che si illuminano quando cambiano forma. Con questi segnali luminosi, il suo team ha misurato la misura in cui il nucleo di GPCR, coda, o entrambi insieme hanno stimolato l'arresto.

Molecole d'azione

Dror ha detto che le simulazioni al computer come quelle che ha fatto possono aiutare a guidare e accelerare gli esperimenti biologici. I metodi tradizionali di imaging delle strutture molecolari catturano l'equivalente delle fotografie fisse. Ma le biomolecole come GPCR e arrestine sono molecole d'azione. Si piegano e si piegano quando stimolati, ed è in virtù delle loro interazioni dinamiche che producono i loro vari effetti. Un fermo immagine non racconta tutta la storia.

"Con la simulazione, possiamo prendere GPCR e arrestine e tirare o spingere alcune parti per vedere cosa succede. Puoi effettivamente vedere come si muovono gli atomi, " ha detto Dror.

Il team pensa che il nucleo potrebbe selezionare quale molecola stimolare - arrestine o una delle tante altre molecole che può attivare - adottando forme diverse. Portando l'idea un passo avanti, i risultati suggeriscono che i farmaci progettati per legarsi a un GPCR potrebbero mirare agli effetti desiderati o bloccare gli effetti indesiderati influenzando la forma del suo nucleo.

Lavoro correlato con il collaboratore di Dror Mark von Zastrow presso l'Università della California, San Francisco, pubblicato anche il 2 maggio in Natura , hanno scoperto che i GPCR modificano la forma delle arrestine in modo che continuino a segnalare indipendentemente dal recettore, un tipo di segnalazione di arrestine mai visto prima che von Zastrow ha soprannominato "bacia e scappa". Insieme, i risultati suggeriscono che gli scienziati potrebbero essere in grado di mettere a punto i farmaci per essere più selettivi nel modo in cui attivano il percorso dell'arrestina per ottenere gli effetti desiderati.

Dror ha sottolineato che questi studi affrontano solo un piccolo pezzo del grande puzzle la cui soluzione potrebbe consentire la progettazione di farmaci migliori per innumerevoli malattie. Spera che simulazioni al computer ed esperimenti di laboratorio complementari possano aiutare ad affrontare i pezzi rimanenti.

"Questi comportamenti sono fondamentali per gli effetti dei farmaci, e questo dovrebbe aiutarci nelle prossime fasi della nostra ricerca mentre cerchiamo di saperne di più sull'interazione tra GPCR e arrestine e, potenzialmente, nuovi farmaci».