Un nuovo studio rivela che diversi farmaci per il trattamento dei tumori ematologici sono meno efficaci del previsto nell'inibire uno speciale enzima. I ricercatori hanno anche identificato nuovi composti guida che potrebbero potenzialmente migliorare i trattamenti esistenti e aprire la strada a nuovi farmaci contro il diabete e l'obesità.

Quasi tutti i trattamenti medici si basano su farmaci che inibiscono l'attività delle proteine ​​nel corpo, lasciandoli incapaci di contribuire allo sviluppo di cose come i tumori, malattie infiammatorie o disordini metabolici come diabete e obesità.

Un certo numero di farmaci che prendono di mira un gruppo di proteine, i cosiddetti enzimi HDAC, hanno attirato un'attenzione significativa negli ultimi anni da ricercatori e sviluppatori di farmaci, perché contribuiscono allo sviluppo della resistenza ai trattamenti contro il cancro. Una nuova ricerca ha dimostrato che svolgono anche un ruolo cruciale in tutta una serie di altre malattie dovute alla disregolazione dei geni umani.

Un team di ricerca di chimica organica presso la Facoltà di Scienze della Salute e della Medicina, Università di Copenaghen, ha studiato tutti gli 11 enzimi HDAC espressi nelle cellule umane per sviluppare molecole specifiche in grado di legarsi agli enzimi e bloccarne l'attività nel corpo.

In uno studio appena pubblicato su Biologia chimica cellulare , i ricercatori hanno effettuato un'ampia gamma di test utilizzando molecole progettate chimicamente per rivelare le attività degli enzimi HDAC e fornire informazioni sulla loro funzione a livello molecolare. Con loro grande sorpresa, hanno fatto una serie di nuovi, scoperte non descritte relative all'enzima HDAC11.

"Abbiamo trovato una maniglia che consentirà l'identificazione di nuovi inibitori e questo potrebbe potenzialmente svolgere un ruolo vitale nello sviluppo di farmaci per il trattamento di diverse malattie, " afferma il prof. Christian Adam Olsen, Centro per i biofarmaci dell'Università di Copenaghen.

Lo studio mostra che HDAC11 può scindere modifiche inaspettate sulla superficie delle proteine. Le proteine ​​sono costituite da lunghe catene di 20 diversi amminoacidi in diverse sequenze prodotte dal ribosoma. Anche le superfici delle proteine ​​vengono successivamente modificate chimicamente nelle cellule. Si scopre ora che HDAC11 colpisce varianti specifiche di queste modifiche. Costruendo molecole chimiche in grado di legarsi e regolare HDAC11, i ricercatori possono inibire i meccanismi che causano la malattia e la produzione di cellule danneggiate da parte dell'organismo.

Scarsa efficacia dei farmaci approvati

Nell'ambito dello studio, i ricercatori hanno studiato una serie di farmaci esistenti per il trattamento dei tumori ematologici, tra cui leucemia e linfoma, e altri noti inibitori HDAC. Sorprendentemente, si è scoperto che molti degli inibitori esistenti non erano in grado di bloccare l'attività enzimatica di HDAC11 appena scoperta.

"Questa è stata la seconda grande sorpresa nello studio e suggerisce che l'efficacia dei farmaci mirati all'HDAC contro l'enzima HDAC11 dovrebbe essere rivalutata. Per molto tempo, si riteneva che molti inibitori dell'HDAC influissero sull'HDAC11, ma ora dobbiamo metterlo in dubbio. D'altra parte, abbiamo identificato potenti inibitori dalla nostra libreria di composti che possiamo usare come punto di partenza per identificare nuovi candidati con il potenziale per lo sviluppo di farmaci, "dice Christian Adam Olsen.

Ampia libreria di bersagli di farmaci

Lo studio si è basato su test approfonditi con gli 11 enzimi HDAC umani. In contemporanea con gruppi di ricerca internazionali, i ricercatori hanno sviluppato substrati chimicamente modificati per lo screening in vitro dell'attività enzimatica.

Ciò ha ora portato a un'ampia libreria che fornisce una panoramica delle attività enzimatiche degli HDAC contro una varietà di modificazioni proteiche in vitro. I ricercatori hanno applicato la loro scoperta per sviluppare il primo test efficiente per determinare l'efficacia dei farmaci contro l'HDAC11 in vitro, che può diventare importante per il futuro sviluppo di farmaci contro una serie di malattie come il diabete, cancro, malattia infiammatoria, e malattie autoimmuni.