Utilizzando una simulazione al computer di un recettore importante, Gli scienziati dell'EPFL hanno scoperto un nuovo sito di legame per ligandi naturali e farmaci. Il nuovo sito potrebbe essere presente su altri recettori e può essere sfruttato in nuovi trattamenti per più malattie.

La maggior parte dei processi biologici in una cellula passa attraverso i recettori. Queste sono proteine ​​specializzate che vengono attivate quando un ligando si lega a loro. I ligandi possono essere tutti i tipi di molecole (ad esempio ormoni, acidi nucleici, neurotrasmettitori ecc.), e legando i recettori – e altre proteine ​​– eseguono processi complessi come il mantenimento delle cellule, risposte immunitarie, genetica e altri.

Questi normali processi cellulari coinvolgono complessi "domino" di segnali biochimici che vengono trasportati attraverso la cellula attraverso interazioni proteina-ligando. D'altra parte, sono anche al centro di un vasto numero di malattie. Un intero ramo di ricerca noto come "farmacologia dei recettori" è dedicato allo sfruttamento di queste interazioni con ligandi sintetici (farmaci), cercando di trovare siti di legame del ligando che possono essere sfruttati come bersaglio di farmaci.

Ora, gli scienziati guidati dal professor Horst Vogel all'EPFL hanno sviluppato una simulazione al computer del diffuso recettore muscarinico dell'acetilcolina. Nello specifico, gli scienziati hanno esaminato i sottotipi M3 e M4 del recettore, che sono maggiormente coinvolti nella funzione dei polmoni (M3) e del sistema nervoso centrale (M3 e M4).

I recettori appartengono alla grande famiglia dei cosiddetti "recettori accoppiati a proteine ​​G" (GPCR), che generalmente rilevano segnali provenienti dall'esterno delle cellule, come la luce, ormoni, o neurotrasmettitori. All'attivazione, I GPCR cambiano la loro struttura in modo tale da poter legare e attivare altre proteine ​​all'interno della cellula e infine attivare il processo appropriato.

I GPCR sono il bersaglio di oltre un terzo dei moderni composti terapeutici, il che significa che la ricerca di nuovi siti di legame del ligando può aiutare a progettare farmaci mirati al GPCR più efficienti.

Il team ha utilizzato le cosiddette "simulazioni di dinamica molecolare", che è un metodo per simulare lo studio dei movimenti fisici di atomi e molecole in un computer. Il metodo può rivelare dettagli fino al livello dei singoli atomi, offrendo così un modo ad alta risoluzione per osservare come i vari ligandi si legano al recettore - e, ma ancora più importante, dove.

Lo studio ha rivelato un nuovo sito di legame sui recettori dell'acetilcolina, che può essere sfruttato farmacologicamente per comprendere i processi di legame e attivazione del ligando. Quando un ligando si lega al nuovo sito, provoca l'espansione dell'intero sito. Il sito sembra in grado di legare piccoli ligandi e causare effetti diversi al recettore rispetto al ligando "principale".

Guardando più di 200 strutture GPCR legate al ligando, i ricercatori hanno scoperto che la maggior parte dei ligandi si lega ai tradizionali siti ("ortosterici") sui recettori. Però, un recettore che lega i leucotrieni (LTB4) e dirige le cellule immunitarie verso i siti di infezione sembrava legare un "doppio" ligando, che lega il nuovo sito scoperto nei due recettori dell'acetilcolina. Il nuovo sito è stato rilevato in molti altri degli oltre 200 recettori esaminati dagli scienziati.

Lo studio mostra che il nuovo sito di legame potrebbe esistere in altri GPCR, aprendo una nuova opportunità per la scoperta di farmaci GPCR. "Lo studio mostra la potenza dei metodi computazionali per risolvere in dettaglio atomico le reazioni di segnalazione mediate dal recettore centrale, ", afferma Horst Vogel. "Il prossimo passo impegnativo è utilizzare metodi computazionali per progettare nuovi composti che si inseriscano nei siti di legame appena scoperti per attivare o disattivare il recettore in una modalità definita e quindi progettare nuovi farmaci".