un, Confronto tra cicloaddizione e cross-coupling C–C. Bu, butile; R-X, elettrofilo; R′-M, nucleofilo. B, Caso di studio:analisi retrosintetica dell'elemento costitutivo enantiopuro 3. Questo elemento costitutivo potrebbe in teoria essere formato attraverso una reazione di Diels-Alder, ma le strutture che servirebbero a questo, 4 e 5, non sono abbinati elettronicamente e non si verificherebbe alcuna reazione; Inoltre, la strategia non comporterebbe alcuna modularità. Si potrebbe invece utilizzare un ipotetico dialogetilene vicinale (6); però, questo non è adatto per la cicloaddizione convenzionale. 7 è un valido equivalente sintetico. C, L'anidride maleica può essere utilizzata come surrogato del dialogenuro chirale disponibile e modulare. Credito: Natura (2018). DOI:10.1038/s41586-018-0391-9
Gli scienziati di Scripps Research hanno sviluppato una nuova potente strategia per sintetizzare gli scheletri molecolari delle sostanze chimiche utilizzate nei farmaci e in altri prodotti importanti, una tecnica che fornisce flessibilità e controllo senza precedenti sulla sintesi chimica, secondo un articolo pubblicato il 30 luglio in Natura .
Il metodo, che combina due reazioni chimiche utilizzate per costruire anelli molecolari e collegare tra loro sezioni di molecole complesse, potrebbe accelerare la scoperta di nuovi farmaci offrendo la capacità di costruire in modo semplice ed efficiente un'ampia varietà di architetture molecolari. Promette anche di fornire un'opzione versatile per sintetizzare prodotti naturali da zero in laboratorio.
Il team di Scripp, guidato da Phil Baran, dottorato di ricerca, ha riunito due antichi modi di costruire molecole, C-C accoppiamento incrociato e cicloaddizione, fornendo un'elegante sequenza di reazioni chimiche che sfruttavano i vantaggi di ciascun metodo.
"I chimici hanno dovuto a lungo scegliere tra queste due robuste classi di reazione, entrambi presentando notevoli vantaggi, ma anche carenze, " dire Baran, titolare della cattedra Darlene Shiley in Chimica presso Scripps Research. "La combinazione di queste due reazioni risolve questa dicotomia sfruttando i punti di forza di entrambe per fornire una strategia affidabile e versatile per la produzione di molecole complesse".
C-C accoppiamento incrociato, un metodo di formazione del legame altamente affidabile e controllabile, è stato a lungo il metodo di scelta nell'industria farmaceutica per sintetizzare gli scheletri dei candidati farmaci. Però, il metodo è limitato nella sua capacità di costruire complesse architetture tridimensionali, risultando in un numero sproporzionato di molecole farmacologiche piatte, una caratteristica che potenzialmente presenta un ostacolo alla creazione di nuovi farmaci per bersagli biologici sempre più difficili. Reazioni di ciclodizione, in contrasto, offrono la possibilità di costruire forme 3D altamente complesse in un unico passaggio, ma diversi tipi di reazioni di cicloaddizione hanno richiesto una preparazione altamente personalizzata, che ne limitava l'utilità.
Il composto epibatidina, una molecola studiata come potenziale antidolorifico, è un esempio di una molecola complessa che è stata sintetizzata mediante cicloaddizione. Il medicinale per la pressione sanguigna Cozaar, un farmaco di forma molto più semplice, è stato scoperto ed è prodotto utilizzando l'accoppiamento incrociato C-C. Baran e il suo team hanno cercato di sviluppare un modo per costruire gli scheletri di tali molecole in modo da fondere la capacità di generazione della complessità della cicloaddizione con l'affidabilità e la versatilità dell'accoppiamento incrociato C-C.
Per fare questo, hanno risolto l'enigma di scegliere una reazione rispetto all'altra usandole insieme. La loro nuova strategia supera una serie di ostacoli per sintetizzare le molecole in modo graduale, iniziando costruendo un'impalcatura molecolare usando la cicloaddizione, impostando la sua forma 3D e quindi utilizzando l'accoppiamento incrociato C-C per connettere altre entità molecolari allo scaffold costruito con cicloaddizione.
Il team di Scripps riferisce di aver utilizzato il loro nuovo metodo per costruire più di 80 esempi di molecole complesse, compresi prodotti naturali (compresa l'epibatidina) e composti attualmente prodotti su scala industriale ma con metodi differenti. In molti casi, la tecnica offriva vantaggi in termini di minor numero di passaggi, maggiore resa e capacità di produrre una più ampia varietà di forme di determinate molecole.
Il ricercatore è stato finanziato da LEO Pharma e dal National Institutes of Health (Grant:GM-118176).
In aggiunta a Natura carta, Baran ha anche scritto un articolo che fornisce un contesto alla nuova tecnica in Conti di ricerca chimica .
