Una scoperta rivoluzionaria dei chimici dell'Università del Texas a San Antonio (UTSA) avrà un impatto significativo sul modo in cui le aziende farmaceutiche sviluppano nuovi trattamenti farmacologici. La svolta riguarda il fluoro, che forma il secondo legame di carbonio più forte (C-F) noto alla scienza, dopo il legame carbonio-silicio (C-Si).

Il fluoro è uno degli elementi fondamentali della vita. Nella sua forma fluorata, è un minerale con proprietà antiacide utilizzato nei dentifrici e nell'acqua potabile per prevenire la carie dentale. Questo piccolo, l'elemento non tossico è anche ampiamente utilizzato dai chimici medicinali nel trattamento del cancro, antibiotici, antidepressivi, steroidi e altri farmaci. Il fluoro è prevalente nei farmaci moderni perché stabilizza i farmaci e migliora la loro attività biologica.

Per molti anni, ricercatori del Laboratorio di Ricerca Metalloproteine ​​UTSA, guidato da Aimin Liu, un illustre professore di Lutcher Brown, hanno studiato la regolazione dei tioli, composti che influenzano una varietà di funzioni biologiche nei mammiferi come i livelli di stress redox, bilancio energetico, segnalazione cellulare, salute del cuore, e condizioni autoimmuni e neurologiche. Quando i livelli di tiolo sono stabili, gli individui sono generalmente sani. Quando aumentano troppo e per troppo tempo, condizioni come l'artrite reumatoide, tumore al seno, Possono svilupparsi le malattie di Alzheimer e di Parkinson.

La cisteina diossigenasi (CDO) e la cisteamina diossigenasi (ADO) regolano i livelli di tiolo nel corpo. Quando i livelli di tiolo sono elevati, CDO e ADO sviluppano amplificatori catalitici per rimuovere rapidamente il tiolo dal corpo. Gli scienziati non sanno ancora con precisione come gli enzimi producono gli amplificatori. I ricercatori dell'UTSA lo stavano studiando quando hanno fatto la loro scoperta significativa.

Gli scienziati hanno eseguito una tecnica su CDO chiamata espansione del codice genetico. La tecnica all'avanguardia è stata portata all'UTSA dal collega post-dottorato Jiasong Li, ed è stato inizialmente inventato dal laboratorio The Peter G. Schultz presso lo Scripps Research Institute.

I ricercatori hanno creato una nuova forma di CDO con due legami carbonio-fluoro molto forti. Ciò avrebbe dovuto rendere più difficile per l'enzima rompere quei legami carbonio-fluoro e produrre il suo amplificatore catalitico. Quello che hanno osservato, però, li ha sorpresi. Hanno scoperto che il CDO modificato era ancora in grado di rompere i suoi legami carbonio-fluoro per generare il suo assemblaggio catalitico completo.

Questa è la prima volta che gli scienziati hanno dimostrato la scissione (rottura) di un legame carbonio-fluoro attraverso l'ossidazione nelle proteine. Ciò significa che potrebbe essere possibile che i corpi umani siano in grado di rompere questi legami nelle droghe che vengono consumate.

I ricercatori dell'UTSA hanno anche scoperto indizi su come i tioli generano i loro amplificatori catalitici dopo che le proteine ​​sono state costruite. La loro scoperta è descritta in Natura chimica biologia .

"Questa è una scoperta importante. Più del 20% dei farmaci contengono fluoro, " ha detto Michael Doyle, la Rita e John Feik Distinguished University Chair in Medicinal Chemistry presso UTSA. "Per la loro forza, i legami fluoro-carbonio resistono al normale metabolismo del farmaco e possono prolungare la vita utile del farmaco nel corpo. Il fluoro nelle molecole dei farmaci può anche aumentare la loro capacità di attraversare le barriere di membrana ed entrare nelle cellule. Che il carbonio-fluoro sia fortemente resistente alla scissione è una credenza di lunga data nella chimica farmaceutica. La scoperta del professor Liu cambia questo".

Per espandere la loro scoperta, il laboratorio Liu, tra cui uno studente universitario UTSA del terzo anno, studenti laureati, borsisti post-dottorato e due chimici dello staff, Wendell Griffith e Daniel Wherritt, hanno utilizzato un approccio simile per determinare l'assemblaggio catalitico di ADO, un enzima fratello di CDO. Oltre a identificare con successo l'amplificatore catalitico in ADO, hanno scoperto un motivo strutturale unico che ne ha ostacolato il rilevamento mediante tecniche di laboratorio di routine. Questi risultati sono riportati in un altro articolo recentemente pubblicato in Angewandte Chemie , una rivista chimica di fama internazionale.

"Il laboratorio del Dr. Liu offre eccellenti opportunità agli studenti di essere coinvolti in progetti di ricerca molto interessanti e di grande impatto, " disse Waldemar Gorski, professore e presidente del Dipartimento di Chimica dell'UTSA.

Mentre il fluoro è ampiamente utilizzato dai chimici medicinali nei trattamenti farmacologici, Liu afferma che la scoperta del suo team dovrebbe ricordare alle aziende farmaceutiche che la chimica del fluoro è molto complessa. Sebbene prezioso, raccomanda di procedere con cautela, perché c'è ancora molto da imparare.

"Vediamo una corsa da parte delle aziende farmaceutiche per ottenere farmaci attraverso lo sviluppo, negli studi clinici e sul mercato, " ha detto Liu. "Questa ricerca ci ricorda che dobbiamo essere approfonditi e attenti. La chimica del fluoro è molto complessa".

"Questa ricerca è di vitale importanza, "ha detto Howard Grimes, Preside ad interim del College of Sciences dell'UTSA. "Comprendere il legame C-F è fondamentale per la nostra comprensione della progettazione dei farmaci e per migliorare la vita dei pazienti".