Ricercatori presso il National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), parte dell'Istituto Superiore di Sanità, hanno sviluppato un sistema per accelerare la scoperta di composti chimici che inibiscono un enzima implicato in una serie di tumori. L'insieme di strumenti e metodi, che i ricercatori hanno usato per testare più di 16, 000 composti, è descritto in un nuovo articolo pubblicato su Journal of Biological Chemistry .

L'enzima, NSD2, è iperattivo in tumori come la leucemia linfoblastica acuta e alcuni tipi di mieloma multiplo, quindi l'inibizione dell'attività di NSD2 sembra una strategia promettente per il trattamento di tali condizioni. Ma, finora, i ricercatori non sono stati in grado di trovare sostanze chimiche che bloccano in modo affidabile NSD2 anche in una provetta in laboratorio, molto meno da testare come candidati alla droga in modelli viventi.

"C'è una totale mancanza di sonde chimiche disponibili, molecole simili a farmaci, per aiutare lo studio (NSD2) funzione, " ha detto Matteo Sala, lo scienziato NCATS che ha supervisionato il nuovo lavoro.

Parte del motivo per cui è stato difficile scoprire inibitori chimici di NSD2 è che è difficile lavorare con l'enzima in laboratorio. NSD2 modifica gli istoni, le proteine ​​attorno alle quali è avvolto il DNA. Per motivi tecnici, gli scienziati normalmente studierebbero questo tipo di attività usando un frammento dell'enzima e un frammento di proteina istonica. Ma NSD2 funziona solo su nucleosomi interi:unità di proteine ​​istoniche in combinazione con il DNA.

"(NSD2 e proteine ​​simili) sono molto esigenti, perché preferiscono agire solo su nucleosomi interi, "Ha detto Hall. "Sono snob quando si tratta di ciò con cui sono disposti a interagire".

Collaborando con la società di biotecnologie Reaction Biology, La squadra di Hall, incluso l'autore principale Nathan Coussens, sviluppato test di laboratorio che coinvolgono interi nucleosomi che potrebbero essere utilizzati per vedere se NSD2 è stato in grado di modificare le proteine ​​dell'istone in presenza di vari composti. I composti che il team ha testato provenivano dalla vasta libreria di sostanze chimiche bioattive di NCATS.

Ma trovare un composto che sembra bloccare l'attività di NSD2 è solo l'inizio. Per confermare che le sostanze chimiche identificate nello screening massivo iniziale erano effettivamente inibitori in buona fede che avrebbero svolto questa funzione in modo affidabile e riproducibile negli studi futuri dei ricercatori, il team NCATS aveva bisogno di utilizzare più tipi di metodi biochimici per confermare l'attività di ciascun composto.

"Abbiamo proiettato 16, 000 molecole, e abbiamo ottenuto 174 risultati, ma questo non significa che funzionino davvero tutti, "Ha detto Hall. "Quando ci riduciamo attraverso i (metodi di screening aggiuntivi), scendiamo a 44 molecole. Fai il triage dei candidati fuori dal tuo schermo dopo aver chiesto rigorosamente alla tua molecola di dimostrarsi a te."

Con diverse molecole che ora si sono dimostrate in questo ciclo di screening, Il team di Hall spera di continuare la ricerca di inibitori NSD2 affidabili che possano essere utilizzati come strumenti di ricerca e quindi, più in fondo alla strada, possibilmente come medicinali.

"Stiamo pianificando di esaminare centinaia di migliaia di molecole per trovare molecole che possono essere ottimizzate per l'inibizione di NSD2 e diffonderle alla comunità di ricerca, "Ha detto Sala.