Un team di ricercatori del Baylor College of Medicine e del Texas Children's Hospital ha rivelato una connessione tra mTORC1 e Src, due proteine note per essere iperattive nel cancro. Lo studio, pubblicato sulla rivista Comunicazioni sulla natura , mostra che Src è necessario e sufficiente per attivare mTORC1 e offre la possibilità di sviluppare nuovi approcci per controllare la crescita del cancro.
"Abbiamo iniziato questo studio perché volevamo indagare se le attività aumentate di entrambe le proteine Src e mTORC1 nel cancro fossero collegate, " ha detto il dottor Rituraj Pal, associato post-dottorato di genetica molecolare e umana e primo autore di questo studio.
mTORC1 è essenziale per la sopravvivenza di tutte le cellule. È al centro dei meccanismi che regolano il metabolismo cellulare, crescita e proliferazione. mTORC1 svolge un ruolo centrale nel mantenere l'equilibrio tra i processi che scompongono le molecole complesse (catabolismo) e quelli che costruiscono le molecole cellulari (anabolismo). Se questo equilibrio viene interrotto, ad esempio, se il catabolismo sostituisce l'anabolismo o viceversa, malattia può seguire.
Per bilanciare il metabolismo cellulare, mTORC1 integra una serie di segnali, compresi quelli relativi ai fattori di crescita e alla disponibilità di aminoacidi. I segnali che promuovono l'attivazione di mTORC1 innescano la crescita cellulare promuovendo la sintesi proteica. D'altra parte, i segnali che inattivano mTORC1 portano le cellule a scomporre molecole complesse per produrre energia.
In questo studio, i ricercatori hanno studiato se Src ha contribuito alla regolazione di mTORC1 mediata dagli amminoacidi.
"Gli amminoacidi attivano mTORC1 e, quando sono stati rimossi, L'attività di mTORC1 è stata ridotta e anche l'attività a valle di mTORC1 è stata ridotta, " ha detto il Dott. Marco Sardiello, assistente professore di genetica molecolare e umana al Baylor e membro del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute presso il Texas Children's Hospital. "Gli amminoacidi non agiscono direttamente su mTORC1. Abbiamo scoperto che Src svolge un ruolo essenziale in questa regolazione dell'attività di mTORC1 mediata dagli amminoacidi".
I ricercatori pensano che la connessione tra mTORC1 e Src sia analoga a quella di una macchina AC e del suo termostato.
"Quando la temperatura raggiunge il valore impostato, il termostato accenderà l'aria condizionata. Quando la temperatura scende al di sotto di quel valore, il termostato spegnerà l'aria condizionata, " Pal ha detto. "Src sta facendo qualcosa di simile. Quando viene informato della presenza di aminoacidi (analogo alla temperatura che raggiunge il valore impostato), Src è sufficiente e necessario per trasmettere questa informazione al resto del sistema e mTORC1 è attivato. Quando gli amminoacidi sono assenti (analogo alla temperatura che scende al di sotto del valore impostato), quindi Src mediarà l'inattivazione di mTORC1." Quando i ricercatori hanno modificato Src in modo che fosse costantemente attivo, ha sovrascritto l'effetto degli amminoacidi su mTORC1, che rimaneva attivo anche in assenza di amminoacidi. Quando Src è iperattivo, è come se il termostato non funzionasse, segnalando continuamente al sistema di rimanere acceso anche se la temperatura è inferiore al valore impostato e non è necessario un raffreddamento aggiuntivo. L'analogia funziona anche al contrario. Se il termostato è rotto, anche se fa molto caldo, l'aria condizionata non si accende. Così, se Src è difettoso in questo modo, non trasmetterà le informazioni necessarie per l'attivazione di mTORC1, anche se è necessario che la cella funzioni correttamente.
"Questo ruolo di Src era completamente sconosciuto e inaspettato, " ha detto Pal. "Abbiamo scoperto che Src è necessario e sufficiente per attivare mTORC1".
Questi risultati hanno importanti implicazioni per gli studi sul cancro. Implicano che in quei tumori in cui Src è iperattivo (il termostato non funziona correttamente), è probabile che mTOR sia spinto ad essere costantemente attivo per stimolare la crescita del cancro.
"Questo potrebbe essere un meccanismo che consente al cancro di crescere indipendentemente da ciò che l'ambiente gli dice, Sardiello ha detto. "Siamo entusiasti che questi risultati aprano possibili nuovi approcci per curare il cancro. Nel nostro laboratorio, stiamo cercando di usare questa conoscenza per trovare modi per aggirare le malattie neurodegenerative".
