Un composto chimico della serie 93 si unisce al recettore NMDA di un neurone. Composti come questo hanno un'alta affinità per il recettore a causa di un motivo unico che viene disegnato in una tasca nascosta (illustrata dalla linea tratteggiata) quando si trova in un ambiente acido. Credito:Furukawa Lab/CSHL
Il farmaco ideale è quello che colpisce solo le cellule e i neuroni esatti per cui è progettato per il trattamento, senza effetti collaterali indesiderati. Questo concetto è particolarmente importante quando si tratta il cervello umano delicato e complesso. Ora, gli scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory hanno rivelato un meccanismo che potrebbe portare a questo tipo di specificità a lungo ricercata per i trattamenti di ictus e convulsioni.
Secondo il professor Hiro Furukawa, lo scienziato senior che ha supervisionato questo lavoro, "Si tratta davvero di chimica."
Quando il cervello umano è ferito, come durante un ictus, parti del cervello iniziano ad acidificarsi. Questa acidificazione porta al rilascio dilagante di glutammato.
"Improvvisamente riceviamo più glutammato ovunque che colpisce il recettore NMDA e questo fa sì che il recettore NMDA inizi a sparare parecchio, " spiega Furukawa.
In un cervello sano, il NMDA (N-metile, Il recettore D-aspartato) è responsabile del controllo del flusso di atomi caricati elettricamente, o ioni, dentro e fuori un neurone. Il "lancio" di questi segnali è cruciale per l'apprendimento e la formazione della memoria. Però, neuroni iperattivi possono portare a conseguenze disastrose. Attività anomale del recettore NMDA sono state osservate in varie malattie e disturbi neurologici, come l'ictus, crisi, depressione, e il morbo di Alzheimer, e in individui nati con mutazioni genetiche.
La squadra di Furukawa, in collaborazione con scienziati della Emory University, cercato un modo per prevenire l'attivazione eccessiva dei recettori NMDA senza influenzare le regioni normali del cervello.
Utilizzando una tecnica laboriosa ma ad alta risoluzione chiamata cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno esaminato da vicino la porzione del recettore NMDA a cui si lega il composto della serie 93. Hanno registrato dati sull'effetto dell'acidità sul comportamento chimico di questa regione. Credito:Cold Spring Harbor Laboratory
Il lavoro precedente aveva identificato composti promettenti, chiamato la serie 93, adatto a questo scopo. Desideroso di unirsi al recettore NMDA in un ambiente acido, questi composti sottoregolano l'attività del recettore, anche in presenza di glutammato, prevenendo così un'eccessiva scarica neuronale.
Però, i composti della serie 93 a volte causano la conseguenza indesiderata di inibire i recettori NMDA in parti sane del cervello. Ecco perché Furukawa ei suoi colleghi hanno deciso di determinare come potevano migliorare le caratteristiche uniche della serie 93.
I loro ultimi risultati sono dettagliati in Comunicazioni sulla natura .
Utilizzando un metodo noto come cristallografia a raggi X, i ricercatori sono stati in grado di vedere che un motivo sul composto della serie 93 si inserisce in un minuscolo, tasca mai notata prima all'interno del recettore NMDA. La sperimentazione ha dimostrato che questa tasca è particolarmente sensibile al pH circostante.
"Ora che vediamo la tasca sensibile al pH all'interno dei recettori NMDA, possiamo suggerire un ponteggio diverso, "Spiega Furukawa. "Possiamo ridisegnare il composto chimico della serie 93 - chiamiamolo serie 94 - in modo tale che possa adattarsi più efficacemente a quella tasca e si possa ottenere una maggiore sensibilità al pH. Così, fondamentalmente stiamo solo iniziando il nostro sforzo per farlo."
