Lo sviluppo e il miglioramento dei prodotti farmaceutici svolgono un ruolo centrale nella battaglia in corso contro le malattie umane. La sintesi organica è il campo che consente questi sviluppi in quanto offre la cassetta degli attrezzi per diversificare le strutture chimiche. Il gruppo di Nuno Maulide, recentemente nominato Scienziato dell'anno 2018 in Austria, in collaborazione con il gruppo di Harald Sitte, ha ora riportato un metodo facile per la sostituzione dell'idrogeno con il fluoro in importanti molecole di farmaci. Questa nuova scoperta consente la messa a punto di prodotti farmaceutici esistenti (e potenziali nuovi) per dotarli di proprietà farmacologiche migliorate. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rinomata rivista Chimica della natura .

La stragrande maggioranza dei farmaci impiegati nel trattamento delle malattie umane è di natura organica, il che significa che il componente attivo è una molecola (o una combinazione di più molecole) costituita da atomi di carbonio e idrogeno. Questo tratto è condiviso con tutta la materia vivente, come proteine, zuccheri, grassi e DNA si basano anche su tali scheletri di idrocarburi, differiscono solo per disposizione e la loro sostituzione con una quantità relativamente piccola di altri possibili elementi (principalmente ossigeno, azoto, zolfo e fosforo). "I nostri corpi non sono altro che un grande assemblaggio di miliardi di carbonio fatto, o in altre parole, molecole organiche", dice Nuno Maulide, recentemente nominato Scienziato dell'anno 2018 in Austria e Professore all'Università di Vienna. A causa di questa somiglianza, i prodotti farmaceutici organici sono ideali per interagire con il corpo umano, per esempio legandosi a recettori innescando o inibendo così una funzione desiderata o indesiderata.

Trovare la chiave che meglio si adatta alla serratura

Il design di una molecola farmaceutica mirata a una specifica interazione con una struttura ricettiva è spesso concettualizzato dall'analogia di una serratura e una chiave. "Il recettore (ad esempio un enzima) ha una struttura unica (blocco) e quindi richiede una struttura unica (chiave) con cui interagire. A causa della necessità di un adattamento esatto, l'integrità strutturale del composto farmaceutico è la chiave (gioco di parole!) per assicurare la sua benefica bioattività", spiega Harald Sitte, Professore all'Università di Medicina di Vienna e coautore dello studio.

Cercando di sfuggire alla pulizia

Però, proprio come i nutrienti vengono metabolizzati dal corpo, farmaci che entrano nel corpo (costituiti dagli stessi costituenti essenziali, carbonio, idrogeno, …) sono inoltre degradati dagli stessi enzimi che metabolizzano ed eliminano i nostri costituenti alimentari. "Questo tipo di macchinario di pulizia è fondamentale per il nostro organismo per proteggersi; le molecole indesiderate e che potrebbero avere effetti negativi devono essere eliminate rapidamente. Purtroppo, tali macchinari sono spesso indiscriminati e anche i farmaci verranno metabolizzati non appena entreranno in contatto con l'organismo", spiega Christopher Teskey, PostDoc nel gruppo Maulide e primo autore congiunto dello studio. Questo può alterare la struttura dei prodotti farmaceutici e quindi rimuovere anche le loro proprietà benefiche. "Grandi parti di questa degradazione si verificano proprio alla giunzione degli atomi di carbonio e idrogeno (legami C–H), che possono essere rotti o alterati per formare nuovi composti che possono essere più facilmente eliminati dal corpo per escrezione. I legami C–H sono intrinsecamente legami piuttosto deboli, il che significa che l'ossidazione può avvenire facilmente", spiega Pauline Adler, ex PostDoc nel gruppo Maulide e altro primo autore congiunto dello studio. "Alla fine è una corsa per sfuggire alla pulizia! Più a lungo un farmaco benefico può sfuggire a questa caccia al gatto e al topo con gli enzimi del metabolismo, più a lungo si percepisce il suo effetto benefico nel corpo", scherza Maulide.

Una soluzione intelligente:scambiare H con F può essere un 2-in-1

È quindi ovvio che, se i punti deboli strutturali delle molecole dei farmaci potessero essere eliminati o mitigati, la loro stabilità metabolica potrebbe essere notevolmente aumentata. I chimici hanno scoperto alcuni anni fa che la sostituzione strategica di legami C–H particolarmente deboli con legami C–F molto più forti può essere un approccio altamente gratificante in questa direzione. Mentre l'idrogeno e il fluoro sono nettamente diversi sotto alcuni aspetti, le loro dimensioni sono comparabili, e si può quindi spesso presumere che la sostituzione di H con F abbia solo un effetto minimo sulla struttura della chiave (farmaceutica). "Ancora di più, a causa di queste diverse proprietà elettroniche, un atomo di fluoro posizionato strategicamente può potenzialmente stabilire interazioni aggiuntive con il suo bersaglio (blocco), migliorando così l'attività desiderata", spiega Maulide. "Inoltre, l'introduzione di fluoro in una molecola di farmaco può alterarne le proprietà in modo tale che possa essere più facilmente assorbito dall'organismo (aumento della biodisponibilità), aumentando ancora una volta la quantità di farmaco che può trovare e interagire con il suo recettore. Può davvero essere una situazione 2 in 1!", pone Daniel Kaiser, ex dottorato di ricerca studente del gruppo Maulide e coautore dello studio (Figura 1).

La sfida di sostituire H con F:se solo potessi usare il dentifricio

Mentre l'introduzione del fluoro può avere questa vasta gamma di effetti benefici su un farmaco, il suo posizionamento su molecole organiche è spesso tutt'altro che banale. I metodi più comuni di fluorurazione comportano un'elevata reattività, reagenti corrosivi e talvolta tossici. Questi reagenti sono basati su atomi di fluoro carichi positivamente (F+), che sono molto più costosi e difficili da maneggiare rispetto alle loro controparti fluoruri comuni ed economiche a carica negativa (F-) (l'anione fluoruro stesso è comunemente noto, Per esempio, come costituente del dentifricio).

Una soluzione semplice e la prima dimostrazione

Il gruppo di ricerca del Prof. Nuno Maulide (Istituto di Chimica Organica, Università di Vienna) ha ora scoperto un metodo facile e selettivo per l'introduzione di atomi di fluoro nelle molecole organiche utilizzando l'anione fluoruro (F–) ampiamente disponibile. "La maggior parte dei chimici ha cercato di introdurre il fluoro utilizzando molecole organiche polarizzate negativamente che possono reagire con un reagente F+. Abbiamo semplicemente fatto il contrario:invertire la polarità della molecola organica in modo da poter utilizzare lo stesso fluoro che hai nel dentifricio!", si entusiasma Maulide. È importante sottolineare che questo approccio utilizza materiali di partenza economici, è operativamente semplice e offre rese elevate dei prodotti in tempi brevi.

In the published work, several fluorinated analogues of common bioactive agents were easily synthesised, most prominently fluoro-Citalopram. "The parent molecule Citalopram is a blockbuster antidepressant used in the treatment of clinical depression. It interacts with the serotonin transporter (SERT) and raises the synaptic concentration of serotonin to alleviate the depressive symptoms", explains Sitte. In collaboration with the group of Prof. Harald Sitte (MedUni Vienna), Prof. Maulide and his team were able to establish that the activity of Citalopram is retained upon insertion of a fluorine atom. In modo significativo, while the activity is retained (despite the structural change), other pharmacological factors, such as metabolic stability and bioavailability, are expected to improve as a consequence of fluorination. The teams therefore believe that fluoro-Citalopram could present a viable alternative to the non-fluorinated analogue.

Chemistry opens the door

"Having a method to exchange H with F under such simple conditions is but the beginning. We can now imagine doing this exchange in a range of other pharmaceuticals and study the properties of the resulting, new analogues. Since the exchange of H with F is also a technique that can be of relevance to the materials industry, you can understand why we are excited about this work", explains Maulide. "This is a great example of the power of Chemistry:because we are able to manipulate the structure of matter at a molecular level with atomic precision, we can open doors that would otherwise remain closed to the imagination", closes Maulide.