Una molecola che blocca gli enzimi può prolungare la durata della vita dei nematodi di Caenorhabditis elegans fino al 45 percento, in gran parte modulando un percorso biologico dei cannabinoidi, secondo uno studio condotto da scienziati di Scripps Research.

Gli scienziati, il cui lavoro è pubblicato il 25 marzo in Natura chimica biologia , ha anche mostrato che il percorso dei cannabinoidi che prolunga la durata della vita in C. elegans è correlato in modi inaspettati ai percorsi dei cannabinoidi trovati negli esseri umani e in altri mammiferi.

"Questo studio rivela un nuovo percorso di estensione della vita, ma più in generale, introduce un potente metodo per applicare sonde chimiche ad animali da laboratorio come i vermi per scoprire la biologia che potrebbe essere rilevante per l'uomo, ", afferma l'autore senior dello studio Benjamin Cravatt, dottorato di ricerca, Professore e Gilula Chair of Chemical Biology presso Scripps Research.

Cravatt è noto per il suo sviluppo di metodi avanzati di "proteomica chimica" per studiare gli enzimi e le vie biologiche che regolano. Nel nuovo studio il suo team ha utilizzato questi metodi per studiare l'invecchiamento nei nematodi di C. elegans. I minuscoli vermi vivono normalmente solo poche settimane, rispetto ai due o tre anni dei topi da laboratorio, rendendoli, in linea di principio, più pratico per gli studi sulla durata della vita.

Gli studi sulla durata della vita che utilizzano i vermi C. elegans in genere comportano l'eliminazione o il silenziamento di un particolare gene nella fase embrionale della vita per vedere se ciò estende la durata media della vita degli animali colpiti. L'approccio del team Cravatt, al contrario, consisteva nell'utilizzare composti a piccole molecole per interrompere i percorsi correlati agli enzimi nei vermi adulti, nella speranza che questo possa scoprire percorsi che regolano la durata della vita.

"La bellezza di questo approccio è che tutti i composti che prolungano la durata della vita che identifichiamo possono essere strumenti utili per studiare se gli stessi meccanismi e obiettivi modulano anche l'invecchiamento nei mammiferi, ", afferma il coautore dello studio Michael Petrscheck, dottorato di ricerca, professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research.

Il team ha utilizzato una libreria di circa 100 di questi composti, tutti noti per inibire gli enzimi chiamati serina idrolasi nei mammiferi. "I processi metabolici sono molto importanti nel determinare il tasso di invecchiamento e la durata della vita, e serina idrolasi sono i principali enzimi metabolici, quindi abbiamo pensato che ci fossero buone possibilità di trovare un importante enzima correlato all'invecchiamento in questo modo, " dice la prima autrice dello studio Alice Chen, uno studente laureato nel laboratorio Cravatt.

Dopo aver trovato il modo di far passare i composti attraverso la dura pelle esterna dei vermi, Chen li ha testati su vermi che erano passati 1 giorno dall'età adulta, e ha scoperto che alcuni dei composti allungavano la vita media dei vermi di almeno il 15%. Uno, un composto di carbammato chiamato JZL184, ha esteso la durata della vita del verme del 45 percento alla dose ottimale. Più della metà dei vermi trattati con JZL184 erano ancora vivi e apparentemente sani a 30 giorni, un tempo in cui praticamente tutti i vermi non trattati erano morti di vecchiaia.

JZL184 è stato originariamente sviluppato dal laboratorio Cravatt come inibitore dell'enzima di mammifero monoacilglicerolo lipasi (MAGL), il cui lavoro normale include la scomposizione di una molecola chiamata 2-AG. Quest'ultimo è un importante neurotrasmettitore ed è noto come cannabinoide endogeno ("endocannabinoide") perché attiva uno dei recettori colpiti dal principale componente psicoattivo della cannabis.

Curiosamente però, un corrispondente enzima MAGL non esiste nei vermi C. elegans, quindi l'obiettivo di JZL184 in questi animali era un mistero. Chen presto trovato, anche se, che uno dei principali enzimi bersaglio per JZL184 nei vermi era l'ammide idrolasi 4 dell'acido grasso (FAAH-4). Sebbene FAAH-4 e MAGL non siano correlati in termini di sequenze di amminoacidi o pieghe 3-D, ulteriori esperimenti rivelati, sorprendentemente, che FAAH-4 nei vermi fa ciò che MAGL fa negli esseri umani e in altri mammiferi:scompone il 2-AG.

2-AG è stato collegato all'invecchiamento nei mammiferi; uno studio recente ha trovato prove che i suoi livelli diminuiscono nel cervello dei topi anziani, probabilmente a causa di una maggiore attività MAGL. I risultati suggeriscono, poi, che lo studio del percorso FAAH-4/2-AG nei vermi potrebbe un giorno produrre strategie per estendere la durata della vita degli esseri umani.

"Sembra almeno plausibile a questo punto che sia i vermi che i mammiferi abbiano un percorso di segnalazione correlato ai cannabinoidi che influenza la longevità e forse i disturbi legati all'invecchiamento, " dice Cravatta.

Lo studio dimostra più in generale come le librerie di composti di piccole molecole e le tecniche di proteomica associate possono essere utilizzate per rivelare percorsi biologici che animali da laboratorio evolutivamente distanti come i vermi hanno in comune con gli esseri umani.

"In linea di principio, con questo approccio si può trovare rapidamente un composto che ha un effetto biologico desiderato e anche trovare il bersaglio attraverso il quale agisce, il tutto in un organismo modello vivo e relativamente complesso, " dice Cravatta.