Dove un tempo si trovava la fucina del villaggio, ora c'è un algoritmo, il suo potente martello matematico che martella le proteine ​​nella forma.

La professione del fabbro è un'analogia degna di ciò che gli scienziati della Rice University hanno creato:un nuovo metodo per creare modelli strutturali accurati di proteine ​​che richiede molta meno potenza di calcolo rispetto agli approcci a forza bruta esistenti.

L'obiettivo dei modelli strutturali prodotti dal calcolo, secondo il fisico Peter Wolynes del Rice's Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), deve essere tanto dettagliato e utile quanto quelli prodotti con laboriosi mezzi sperimentali, in particolare la cristallografia a raggi X, che forniscono posizioni dettagliate per ogni atomo all'interno di una proteina.

Il nuovo metodo trae ispirazione dalla metallurgia. Come il fabbro che non deve solo scaldare e raffreddare un metallo ma anche colpire il metallo giusto per avvicinarlo a un prodotto utile, il progetto Rice guidato da Wolynes e dall'alunno Xingcheng Lin applica la forza in punti strategici durante la simulazione dei modelli proteici in modo da accelerare il calcolo.

"Una grande domanda è se potremmo mai diventare più sicuri dell'accuratezza dei risultati di una simulazione rispetto al risultato degli esperimenti a raggi X, " Wolynes ha detto. "Sono sul punto di dire che è dove siamo ora ma, Certo, il tempo lo dirà."

Lo studio appare questa settimana nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .I ricercatori hanno utilizzato la cristallografia a raggi X per più di un secolo per apprendere le posizioni degli atomi all'interno delle molecole dalle loro strutture nei cristalli proteici. Queste informazioni sono il punto di partenza per studi di biologia strutturale, e si ritiene che l'accuratezza sia essenziale per la progettazione di farmaci che interagiscano con proteine ​​specifiche.

Ma le strutture cristalline forniscono solo un'istantanea di una proteina che in realtà cambia la sua forma globale e le posizioni atomiche dettagliate mentre la proteina svolge il suo lavoro nella cellula.

Wolynes e i suoi colleghi sono stati a lungo pionieri dei metodi computazionali per prevedere le strutture piegate dal panorama energetico codificato negli amminoacidi della proteina. Nel nuovo lavoro, riguardano il posizionamento dettagliato delle catene laterali degli amminoacidi che possono essere spinte in questo modo o in quello da un algoritmo che parte da una vista a moderata risoluzione della struttura globale.

"Per arrivare alla risoluzione vogliamo partire dai modelli iniziali a grana grossa, normalmente avremmo bisogno di far funzionare il computer per due mesi, " ha detto. "Ma abbiamo scoperto che potremmo prima simulare i movimenti dal modello a grana grossa per trovare quei movimenti che cambierebbero i modelli di legame nella molecola in modo più sostanziale.

"Alcuni movimenti non fanno assolutamente nulla:potresti sbattere la mano, ma l'importante è piegare il gomito, " disse Wolynes. "Allora, abbiamo trovato una ricetta per selezionare i movimenti più significativi e li abbiamo usati per polarizzare un'altra simulazione eseguita ad alta risoluzione. Abbiamo deliberatamente usato la forza per spingere le proteine ​​proprio in quelle direzioni, poi abbiamo esaminato le strutture che sono risultate per vedere se erano più stabili di quelle con cui abbiamo iniziato."

Come un fabbro che martella la sabbia da un pezzo di metallo, il team di Rice ha anche trovato metodi per eliminare la "grinta" dai loro modelli:movimento lento, catene laterali ingombranti la cui lenta dinamica ha risucchiato il tempo del computer come una proteina ripiegata. Togliere la grinta non ha cambiato il risultato, ma ha reso il calcolo molto più veloce.

"I metallurgisti riscaldano e raffreddano le cose per temprarle, ma scoprono anche come fare i grandi movimenti che non accadranno spontaneamente se tieni il metallo ad alta temperatura, " Wolynes ha detto. "Abbiamo fatto la ricottura con modelli a grana grossa per molto tempo. Ma anche i fabbri battono il metallo per togliere la sabbia, o scorie, e che ci ha ispirato a deformare meccanicamente le proteine, pure."

Wolynes ha affermato che il CTBP ha aggiornato metodicamente i suoi modelli per il ripiegamento delle proteine ​​e la previsione della struttura utilizzando nuovi linguaggi informatici nel corso degli anni, che a sua volta ha aiutato i ricercatori ad affrontare problemi più sofisticati.

"La ricodifica dei modelli ci ha permesso di guardare molecole che sono 10 volte più grandi di prima, " ha detto. "Non c'è nuova fisica, solo nuova programmazione e migliori computer paralleli, ma sta facendo davvero la differenza nei problemi pratici che ora possiamo affrontare".