Una rappresentazione schematica del meccanismo d'azione dei nodi trilobati metallo-organici. Interiorizzato tramite meccanismo attivo, nell'ambiente acido delle cellule tumorali, i nodi si sfaldano e innescano la tossicità attraverso la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Credito:Jumaanah Alhashemi
I ricercatori del programma di chimica della NYU Abu Dhabi (NYUAD) e i colleghi del programma di biologia dell'Università hanno sviluppato e studiato l'attività biologica di cinque nuovi, molecole annodate ibride metallo-organiche, chiamati nodi trilobati metallo-organici (M-TK). Queste molecole possono fornire efficacemente metalli alle cellule tumorali, dimostrando il potenziale per agire come una nuova categoria di agenti antitumorali.
In uno studio pubblicato sulla rivista Scienze chimiche , I ricercatori della NYUAD Farah Benyettou e Thirumurugan Prakasam del gruppo di ricerca Trabolsi, guidato dal Professore Associato di Chimica della NYUAD Ali Trabolsi, riferiscono che queste nanoscala, M-TK solubili in acqua hanno mostrato un'elevata potenza in vitro contro sei linee cellulari tumorali e in vivo negli embrioni di zebrafish. Gli studi relativi al pesce zebra sono stati eseguiti dall'associata post-dottorato della NYUAD Anjana Ramdas Nair del Sadler Lab.
Gli M-TK, generato dall'autoassemblaggio di un modello metallico di una semplice coppia di ligandi chelanti, erano ben tollerati in vitro dalle cellule non cancerose ma erano significativamente più potenti del cisplatino, un comune farmaco chemioterapico, sia nelle cellule tumorali umane, comprese quelle resistenti al cisplatino, sia negli embrioni di zebrafish. Nelle cellule in coltura, Gli M-TK introducono specie reattive dell'ossigeno (ROS) che danneggiano i mitocondri delle cellule tumorali, ma non il DNA nucleare o la membrana plasmatica.
"La citotossicità e l'ampia possibilità di variazione strutturale degli M-TK indicano il potenziale dei nodi sintetici metallo-organici come un nuovo campo dello spazio chimico per la progettazione e lo sviluppo farmaceutici, " ha detto Trabolsi. "C'è una significativa promessa per lo sviluppo di nuove terapie contro il cancro che possono integrare le opzioni chemioterapiche esistenti che sono attualmente utilizzate per trattare quasi la metà di tutti i malati di cancro sottoposti a chemioterapia".
Un'illustrazione di come queste molecole metallo-organiche annodate sono interiorizzate da una cellula cancerosa, innescando un'attività biologica che la cellula cancerosa non può gestire e resistere, causandone la morte (la cellula cancerosa). Credito:Jumaanah Alhashemi
Sono stati trovati gli M-TK sintetizzati dal ricercatore della NYUAD Thirumurugan Prakasam del Trabolsi Research Group, in molti casi, avere una potenza maggiore di quanto precedentemente riportato nel cisplatino e in altri complessi metallici, spiega la ricerca NYUAD
Scienziata Farah Benyettou. Le principali vie di somministrazione erano la macropinocitosi e l'endocitosi mediata da caveolina e clatrina, che sono tutti più attivi nelle cellule cancerose che nelle cellule normali. Il cisplatino e altre piccole molecole penetrano nelle cellule per diffusione, che è meno selettivo contro il cancro in vitro. I ricercatori ipotizzano che le molecole che hanno sviluppato siano meno tossiche per le cellule sane perché sono meno internalizzate.
Nella fase successiva dello sviluppo di M-TK, gli sforzi di ricerca si concentreranno sul meccanismo d'azione degli M-TK per determinare se la loro tossicità mediata da ROS coinvolge specifici bersagli intracellulari.
Questi risultati confermano la fattibilità dello studio degli effetti di questi composti in interi vertebrati, poiché gli M-TK erano ben tollerati dal pesce zebra e sembravano attaccare selettivamente le cellule in divisione.
