Nel tempo necessario per l'arrivo di una consegna Amazon Prime, le cellule danneggiate dalla chemioterapia possono riparare quasi completamente il loro DNA più importante. Questo è il caso almeno nel fegato dei topi, secondo un nuovo studio.

Un team di ricercatori guidati dal premio Nobel Aziz Sancar ha scoperto che il DNA danneggiato dal cisplatino, un farmaco chemioterapico ampiamente utilizzato, è per lo più buono come nuovo nel tessuto non canceroso entro due cicli circadiani, o due giorni. I risultati pubblicati nel Journal of Biological Chemistry potrebbe informare lo sviluppo di cronochemioterapie, strategie volte a somministrare farmaci chemioterapici a volte che massimizzano il danno tumorale riducendo al minimo gli effetti collaterali.

Il cisplatino è un farmaco di prima linea per numerosi tumori, ma spesso è accompagnato da gravi effetti collaterali tra cui reni, danno epatico e dei nervi periferici. Poiché il cisplatino uccide le cellule, cancerose o meno, danneggiando il loro DNA, Sancar e il suo team miravano a scoprire il modello di riparazione del DNA nelle cellule sane, che potrebbe rivelare quando potrebbe essere meglio somministrare il cisplatino. Nelle cellule normali, l'orologio circadiano guida il ritmo della riparazione del DNA, ma questo non è il caso dei tumori.

"La maggior parte dei tumori non ha un orologio funzionante e quindi, praticamente ogni volta che fa bene al tessuto normale, puoi colpire il cancro, " disse Sancar, professore di biochimica e biofisica presso la University of North Carolina School of Medicine.

In uno studio precedente, Il team di Sancar ha fornito un primo sguardo alla riparazione del DNA attraverso il genoma di animali interi (in questo caso i topi), scoprendo due meccanismi di riparazione del DNA controllata circadiano.

Hanno scoperto che per alcuni geni, la trascrizione, durante la quale il DNA danneggiato viene riconosciuto e riparato, era ritmica e controllata dall'orologio circadiano. Il modello di trascrizione era specifico per ciascun gene, con picchi di riparazione in diversi momenti della giornata. Per il DNA rimanente che non è stato trascritto, la riparazione era meno efficiente ma anche controllata da un orologio, e la riparazione massima è avvenuta tra le 16:00 e 18:00, disse Sancar.

Hanno esaminato il DNA due ore dopo aver iniettato il cisplatino in questo precedente esperimento, ma nel loro nuovo lavoro in JBC, Il team di Sancar voleva studiare il recupero del DNA dopo la somministrazione di cisplatino su una scala temporale clinicamente più rilevante.

"Ricapitoliamo ciò che è stato fatto nei pazienti perché nei pazienti si somministra cisplatino (per via endovenosa) a una settimana, Intervalli di 10 giorni o di due settimane. Quindi si somministra una dose e poi si lascia che il paziente si riprenda per circa una settimana e poi si somministra la seconda dose. E quindi volevamo sapere cosa succede in quei lunghi periodi, ", ha detto Sancar.

Il team ha utilizzato una tecnica sviluppata nel loro laboratorio, noto come XR-seq, per catturare e sequenziare frammenti di DNA danneggiato da topi iniettati con cisplatino. In 70 giorni, hanno prodotto mappe che mostrano dove e quando il DNA è stato fissato alla risoluzione di un singolo nucleotide.

Hanno scoperto che il DNA dei geni trascritti era quasi completamente riparato in due cicli circadiani, disse Sancar. Il ripristino di questi geni ha costituito la maggior parte della riparazione durante le prime 48 ore ma in seguito, la riparazione del DNA non trascritto divenne dominante e continuò per settimane.

Il danno residuo nel DNA non trascritto non è dannoso nelle cellule normali che non si replicano, disse Sancar. Ma per le cellule cancerose che si dividono in modo incontrollato, questo danno potrebbe portare alla morte cellulare.

Queste nuove informazioni sulla tempistica della riparazione del DNA potrebbero eventualmente aiutare la progettazione di cronochemioterapie di successo, ma prima che queste informazioni vengano prese in considerazione in clinica, sono necessari ulteriori esperimenti, disse Sancar.

Lo stesso Sancar è già al lavoro con gli oncologi, valutare nuovi regimi di cisplatino in topi a cui sono stati impiantati tumori umani per trovare un trattamento che riduca la tossicità nel tessuto normale mentre colpisce duramente il cancro.