Professore di Drug Design dell'Università di Groninga, Alexander Domling, ha ideato un metodo per sintetizzare rapidamente migliaia di nuove molecole e valutarne le proprietà come potenziali farmaci. In un articolo pubblicato da Progressi scientifici il 5 luglio, mostra che questo metodo funziona bene se applicato alla chimica dell'acido boronico, una tecnica importante nella chimica organica sintetica. Lo studio ha prodotto anche un inibitore della fosfatasi MptpB, un fattore di virulenza di Mycobacterium tuberculosis, che in precedenza era stato considerato un bersaglio "indistruttibile".

"Utilizziamo una tecnologia miniaturizzata per eseguire chimica organica su scala nanolitri per la scoperta di farmaci, " spiega Dömling. "Questo ci consente di creare un gran numero di varianti di farmaci candidati e di selezionarli per le proprietà richieste in un sistema ad alta produttività." Definisce il sistema che ha presentato all'inizio di quest'anno "senza precedenti" per la chimica organica:"Questo campo non ha ancora abbracciato i metodi ad alto rendimento che sono comuni altrove."

Costruzioni

Dömling utilizza l'erogazione acustica, una tecnica introdotta nella biologia cellulare e nella biochimica a metà degli anni 2000. I reagenti sono conservati in piccoli pozzetti nelle piastre di origine. Gli impulsi a ultrasuoni vengono utilizzati per sparare un piccolo, gocciolina di nanolitri dai pozzetti in un altro pozzetto su una piastra capovolta sopra di essa, la cosiddetta targa di destinazione. La minuscola gocciolina si attacca a questo nuovo pozzo. Un sistema computerizzato posiziona la piastra di destinazione per raccogliere quattro diversi reagenti, ciascuno con un diverso elemento chimico. Questi vengono poi lasciati reagire tra loro.

"Questo metodo ci consente di sintetizzare rapidamente migliaia di molecole varianti utilizzando un gran numero di elementi costitutivi leggermente diversi, " dice Dömling. Per una molecola composta da quattro elementi costitutivi, con 1, 000 versioni per ciascuno, il numero di molecole diverse che otterrai è 1012. "Utilizzando i normali metodi di chimica organica, questo richiederebbe un tempo incredibilmente lungo per sintetizzare e valutare."

Approccio a una pentola

Nel sistema di Dömling, un gran numero di varianti viene prodotto in volumi di nanolitri nei pozzetti. Questi pozzi vengono quindi campionati e analizzati mediante spettrometria di massa, per vedere se la molecola desiderata è stata prodotta. "Questo è il nostro controllo di qualità, e fornisce anche informazioni sulla reattività degli elementi costitutivi." Infine, le molecole sintetizzate sono testate per una proprietà richiesta.

In due articoli precedentemente pubblicati, Dömling ha descritto questo approccio per la sintesi di isochinolina e derivati ​​indolici. Ora, dimostra che il metodo funziona anche per la chimica dell'acido boronico, che è diventato uno strumento molto importante nella chimica organica. Gli acidi boronici sono usati come intermedi nella creazione di diversi legami di carbonio e sono anche interessanti come potenziali inibitori di proteine.

In questo nuovo studio, Dömling ei suoi collaboratori mostrano che le reazioni dell'acido boronico funzionano bene. "Utilizziamo un approccio one-pot con condizioni miti. Questo ha il vantaggio aggiuntivo che non sono necessari gruppi protettivi per l'acido boronico, che rende la sintesi più facile." Come spiegano i leader del progetto Dr. Neochoritis e Dr. Shaabani, tradizionalmente, la sintesi dell'acido boronico è sequenziale, sinteticamente impegnativo e dispendioso in termini di tempo.

Tubercolosi

Lo studio mostra anche che le reazioni delle nanomole possono essere scalate fino a quantità di millimoli, fornendo buoni rendimenti. Lo screening dei prodotti finali nelle piastre di destinazione porta a un composto interessante che agisce come inibitore della fosfatasi MptpB, un fattore di virulenza del Mycobacterium tuberculosis. "Fino ad ora, questa classe di fosfatasi è stata considerata non drogabile a causa del suo sito attivo altamente carico".

In sintesi, i nuovi esperimenti mostrano che la reazione one-pot con acido boronico in condizioni blande su scala nanomolecolare ha un alto tasso di successo e produce buone rese. "Riteniamo che il nostro approccio allargherà notevolmente l'accessibilità dello spazio chimico dell'acido boronico per applicazioni in sintesi, biologia chimica, e scoperta di farmaci, " afferma Dömling. I risultati dimostrano anche che il metodo ad alto rendimento funziona per diverse reazioni chimiche. "Il nostro obiettivo a lungo termine è di svilupparlo in un sistema automatizzato in cui l'intelligenza artificiale viene utilizzata per perfezionare e ottimizzare i farmaci candidati".